Capítulo 39. Toxina botulínica y neuromodulación

CAPÍTULO 39 Sección VIII Tratamiento intervencionista y quirúrgico

Sinopsis

La toxina botulínica y la neuromodulación ocupan un lugar singular en el dolor ocular porque pueden actuar lejos del punto donde el paciente siente el dolor. Una inyección en músculos pericraneales puede disminuir días de migraña, fotofobia y dolor periocular; una corriente aplicada en la frente, el cuello o el brazo puede modificar una crisis; un electrodo occipital o trigeminal puede reducir dolor aun cuando no esté situado en la córnea ni en la órbita. Esta eficacia a distancia es clínicamente valiosa y, a la vez, una fuente de inferencias erróneas. Mejorar un dolor retroocular no demuestra que el globo fuera el generador. Reducir fotofobia no demuestra reparación de superficie. Obtener respuesta tras estimulación no identifica por sí solo el nervio causal ni un receptor ocular.

El capítulo utiliza «neuromodulación» como una categoría funcional, no como una intervención única. La toxina botulínica inhibe exocitosis en terminales susceptibles y produce una denervación química temporal; TENS y estimulación trigeminal externa aplican corriente sobre nervios periféricos; la estimulación vagal no invasiva actúa desde el cuello; la estimulación magnética transcraneal genera corriente cortical mediante un campo magnético; la estimulación transcraneal por corriente continua modifica excitabilidad mediante otro principio físico; la neuromodulación eléctrica remota estimula el brazo; y los implantes añaden electrodos, generador, programación, mantenimiento y cirugía. Compartir el objetivo de modificar una red no autoriza a trasladar eficacia, parámetros o seguridad de una tecnología a otra 1, 2.

La base más robusta pertenece a onabotulinumtoxinA en prevención de migraña crónica. Los dos ensayos PREEMPT estudiaron 155–195 unidades cada 12 semanas; el análisis agrupado de 1.384 adultos mostró a la semana 24 una disminución media de 8,4 días de cefalea frente a 6,6 con placebo 3. La diferencia es relevante, pero más modesta que el gran cambio dentro de ambos grupos. PREEMPT 1 no alcanzó su desenlace primario original de episodios de cefalea, aunque favoreció al tratamiento en días de cefalea y migraña; PREEMPT 2 sí alcanzó el desenlace primario de días de cefalea 4, 5. Presentar solo el análisis positivo perdería información crítica sobre elección de desenlace, placebo procedimental y heterogeneidad individual.

La pauta regulatoria estadounidense vigente consultada no es idéntica a la horquilla del ensayo: recomienda 155 unidades de onabotulinumtoxinA, 5 unidades en 0,1 mL por sitio, 31 sitios distribuidos entre siete áreas musculares y retratamiento cada 12 semanas 6. La investigación PREEMPT permitió hasta 40 unidades adicionales en sitios follow-the-pain de músculos definidos. Esa diferencia ilustra una regla general: ensayo, ficha técnica, práctica local y adaptación individual deben declararse por separado. Las unidades de los distintos productos botulínicos no son intercambiables y no existe un factor universal de conversión seguro 7, 8.

En dolor ocular neuropático o nociplástico, la evidencia es prometedora y aún limitada. Una cohorte de 76 pacientes tratados por migraña encontró que fotofobia y sensaciones de sequedad mejoraban en paralelo a la migraña, sin relación con el volumen lagrimal basal 9. Una serie de cuatro personas sin migraña observó una señal similar 10. En 27 pacientes con dolor ocular de características neuropáticas, 20 comunicaron alguna mejoría cuatro a seis semanas después de toxina, con respuesta heterogénea y predictores exploratorios que no están validados 11. Un estudio de neuroimagen mostró cambios en regiones relacionadas con dolor 12. Ninguno fue un ensayo ocular controlado capaz de establecer dosis, sitio óptimo o eficacia comparativa.

El ojo añade daños que una consulta de cefalea puede infradetectar. Debilitar frontal, corrugador u orbicular puede producir ptosis, reducción de parpadeo, lagoftalmos o exposición; la difusión puede causar diplopía; la inyección lagrimal, usada con otras finalidades, reduce secreción. En los ensayos de migraña de la etiqueta estadounidense, la ptosis palpebral apareció en el 4 % frente a menos del 1 % con placebo; ojo seco, edema palpebral, disfagia e infección ocular se comunicaron con frecuencia inferior al 1 % pero mayor que placebo 6. Una tasa baja no protege a una córnea neurotrófica, un cierre incompleto o una superficie ya frágil. El examen previo de párpado, parpadeo, cierre, motilidad y epitelio convierte la seguridad ocular en una parte del procedimiento, no en una consulta posterior opcional.

La estimulación no invasiva ofrece otra relación entre evidencia y transferencia. TENS periocular cuenta con estudios directamente oculares. Una serie retrospectiva halló disminución inmediata de dolor y fotofobia 13; diez usuarios seleccionados incorporaron el dispositivo durante una mediana de 6,5 meses 14. Un piloto aleatorizado de 37 participantes comparó 60 Hz con 3 Hz: ambas pautas redujeron dolor agudo, la alta frecuencia mejoró algunos subdominios neuropáticos a tres meses, no cambió la escala global de dolor y no mostró cambios a seis meses 15. La señal justifica una prueba bien dosificada y reversible; no establece que «electroterapia» sea eficaz como clase.

Para migraña existen ensayos y guías de dispositivos externos del trigémino, estimulación vagal cervical, pulso magnético único y neuromodulación eléctrica remota 1, 16. Las indicaciones regulatorias y los parámetros cambian con modelo y fecha. En los documentos FDA verificados, un sistema eTNS tiene programas agudo y preventivo 17; un sistema nVNS utiliza ciclos cervicales de 120 segundos con pautas diferentes según tratamiento agudo o preventivo 18; REN aplica 45 minutos en el brazo y permite uso agudo o en días alternos para prevención 19; y un sistema sTMS produce un pulso occipital de 0,9 T y se autoriza para uso agudo y profiláctico 20. Estas cifras describen esos documentos estadounidenses, no una receta mundial ni una equivalencia entre dispositivos.

Los implantes exigen todavía mayor precisión. La estimulación occipital ha producido respuestas abiertas duraderas en pacientes con migraña o cefalea en racimos muy refractarias, pero añade migración, infección, erosión, fractura y revisión. Un ensayo controlado publicado en 2026 utilizó estimulación burst sin parestesia para mejorar el enmascaramiento: no fue superior al placebo, el grupo placebo tuvo más respondedores durante la fase aleatoria y se registraron ocho eventos graves relacionados con tratamiento 21. Este resultado no niega toda respuesta individual; impide presentar el implante como una consecuencia automática de series abiertas.

La estimulación implantada del ganglio esfenopalatino mostró alivio agudo en cefalea en racimos crónica, junto con alteración sensitiva maxilar y riesgos quirúrgicos 22, 23. Los implantes trigeminales periféricos o ganglionares se apoyan sobre todo en cohortes. Un metaanálisis de estimulación de campo periférico para dolor trigeminal comunicó una reducción importante del dolor y una tasa de revisión quirúrgica cercana a un tercio 24. La selección extrema, ausencia frecuente de control y heterogeneidad de dianas impiden trasladar ese tamaño de efecto a dolor corneal neuropático.

El sistema opioide obliga a separar plausibilidad de demostración. En animales, la antinocicepción por toxina botulínica A se ha relacionado con señalización mu-opioide y puede modificar respuesta a morfina 25, 26. La estimulación eléctrica puede reclutar analgesia endógena en literatura no ocular. La córnea, retina y vías trigeminales poseen señalización opioide propia, y OGF–OGFr regula proliferación corneal 27, 28, 29. Sin embargo, no se identificó evidencia clínica directa de que la toxina o un dispositivo de este capítulo alivien dolor ocular mediante MOP, DOP, KOP o NOP del globo; tampoco de que OGF–OGFr medie su respuesta. Reducción de dolor, fotofobia o consumo de opioides no constituye una prueba receptorial.

El propósito práctico es ofrecer detalle suficiente para seleccionar y ejecutar con seguridad sin convertir una monografía en autorización indiscriminada. Cada intervención se describe por producto o dispositivo, población, diana, dosis o parámetros, técnica, ventana, mantenimiento, contraindicaciones, daño y plan de salida. La secuencia común es sencilla: verificar el diagnóstico y la amenaza, definir un objetivo funcional, elegir la modalidad menos invasiva con evidencia pertinente, ejecutar el protocolo que realmente fue estudiado, medir beneficio neto y abandonar cuando la incertidumbre o el daño superen el valor obtenido.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Distinguir toxina botulínica, estimulación periférica, neuromodulación no invasiva e implantes.
2. Explicar los efectos neuromusculares, sensoriales y autonómicos de la toxina sin sobreatribuir un mecanismo central u ocular.
3. Diferenciar serotipo, producto, potencia biológica y unidades no intercambiables.
4. Seleccionar pacientes para onabotulinumtoxinA y estructurar consentimiento, preparación y seguimiento.
5. Reconstituir y contabilizar una pauta de migraña crónica conforme al producto y documento regulatorio aplicables.
6. Aplicar el mapa PREEMPT de 31 sitios y distinguirlo de una adaptación follow-the-pain.
7. Interpretar la magnitud y los límites de los ensayos PREEMPT.
8. Juzgar la evidencia de toxina en dolor ocular neuropático, periocular y fotofobia.
9. Prevenir, reconocer y manejar ptosis, diplopía, lagoftalmos, ojo seco y exposición.
10. Diferenciar TENS ocular, eTNS, nVNS, sTMS/rTMS, tDCS y REN por diana y parámetros.
11. Evaluar sham, cegamiento, adherencia y efecto de clase en estudios de dispositivos.
12. Seleccionar una prueba o implante periférico y comunicar durabilidad, revisión y explante.
13. Interpretar críticamente ONS, estimulación esfenopalatina y estimulación trigeminal implantable.
14. Coordinar responsabilidades entre oftalmología, neurología/cefaleas, anestesiología/dolor, neurocirugía e ingeniería clínica.
15. Separar analgesia opioide endógena, receptores MOP/DOP/KOP/NOP del globo y OGF–OGFr.

Terminología operativa

Toxina botulínica. Neurotoxina que inhibe exocitosis al escindir proteínas SNARE. El serotipo y el producto deben nombrarse; «Botox» no es sinónimo de todas las toxinas.

Unidad biológica. Medida de potencia definida por el ensayo propio del producto. No es una unidad de masa y no se convierte de manera universal entre preparados.

Denervación química. Disminución temporal de transmisión en una terminal susceptible. No implica sección anatómica ni destrucción permanente del nervio.

PREEMPT. Programa fase III y paradigma de inyección de onabotulinumtoxinA para migraña crónica, con sitios fijos y dosis adicionales follow-the-pain en músculos definidos.

Neuromodulación no invasiva. Aplicación de energía sin implante ni acceso percutáneo permanente. Incluye tecnologías eléctricas y magnéticas diferentes.

TENS. Estimulación eléctrica transcutánea aplicada a un territorio con parámetros definidos. TENS periocular no equivale a un eTNS comercial.

eTNS. Estimulación externa del trigémino, habitualmente mediante un electrodo frontal sobre ramas supraorbitaria y supratroclear.

nVNS. Estimulación vagal no invasiva. La aplicación cervical y la auricular no deben agruparse.

sTMS/rTMS. Estimulación magnética transcraneal de pulso único o repetitiva, respectivamente. Difieren en dosis, contexto, equipamiento y seguridad.

tDCS. Estimulación transcraneal por corriente continua mediante un montaje de electrodos, intensidad y duración definidos.

REN. Neuromodulación eléctrica remota: estimulación periférica a distancia de la cabeza, con un mecanismo de modulación descendente propuesto.

PNS. Estimulación de nervio periférico. Puede ser transcutánea, percutánea temporal o implantable; estas modalidades no son equivalentes.

Prueba de estimulación. Periodo temporal destinado a evaluar cobertura, tolerabilidad y respuesta antes de un sistema permanente. No garantiza durabilidad.

Sham. Comparador que intenta reproducir ritual, sensación y expectativa sin la dosis terapéutica. Puede ser fisiológicamente activo o poco creíble.

MR Conditional. Compatibilidad con resonancia solo bajo condiciones específicas del sistema completo. No significa «seguro para cualquier MRI».

FIG-CH39-01 — Toxina botulínica: niveles de acción y de inferencia

PRODUCTO Y UNIDAD
       ↓
entrada en terminal susceptible
       ↓
escisión de SNARE (tipo A → SNAP-25)
       ↓
┌───────────────────────┬──────────────────────────┬───────────────────────┐
│ terminal colinérgica  │ terminal sensorial       │ circuito/red          │
│ ↓ acetilcolina        │ ↓ mediadores plausibles  │ cambios asociados      │
│ paresia temporal      │ CGRP/SP/glutamato        │ electrofisiología/fMRI  │
└───────────────────────┴──────────────────────────┴───────────────────────┘
       ↓                         ↓                          ↓
efecto motor medible       hipótesis analgésica       correlato, no origen

NINGÚN NIVEL POR SÍ SOLO DEMUESTRA:
acción en receptores opioides del globo · reparación corneal · generador ocular

Lectura: mecanismo molecular, efecto fisiológico y beneficio clínico son niveles distintos. Procedencia: elaboración original basada en farmacología y estudios sensoriales 30, 31, 32. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

ALG-CH39-01 — Decisión inicial entre toxina y neuromodulación

1. AMENAZA OCULAR/NEUROLÓGICA/ORBITARIA
   sí → tratamiento causal y vigilancia; no enmascarar
   no
    ↓
2. FENOTIPO Y DIAGNÓSTICO
   migraña crónica | cefalea/TAC | dolor ocular neuropático | neuralgia focal
    ↓
3. EVIDENCIA DIRECTA PARA ESE FENOTIPO
   robusta → protocolo estudiado
   indirecta/débil → ensayo individual explícitamente incierto
    ↓
4. MENOR CARGA CAPAZ DE ALCANZAR EL OBJETIVO
   externa/reversible → percutánea temporal → implante solo si añade valor
    ↓
5. MEDIDA Y SALIDA
   dolor + función + luz + rescate + daño → repetir, cambiar o parar

Población: pacientes en quienes se considera toxina o estimulación por dolor ocular/periocular o cefalea con expresión ocular. Excepciones: una intervención sintomática no retrasa tratamiento causal. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

CH-39.01 Farmacología, selección, técnica y dosificación

De la exocitosis a la analgesia: lo demostrado y lo inferido

Las toxinas botulínicas son proteasas de zinc con afinidad por componentes de la maquinaria de liberación vesicular. Tras unión y endocitosis en una terminal susceptible, la cadena ligera alcanza el citosol y escinde una proteína SNARE. El serotipo A actúa sobre SNAP-25; otros serotipos pueden actuar en componentes diferentes. La consecuencia clásica en la unión neuromuscular es menor liberación de acetilcolina, debilidad focal y recuperación progresiva por remodelado terminal. Este marco explica por qué el inicio clínico tarda días y el efecto dura semanas o meses, aunque la toxina no permanezca circulando durante ese intervalo 30, 33.

La analgesia no se reduce necesariamente a relajar un músculo. En modelos sensoriales, la toxina A puede disminuir liberación de CGRP, sustancia P o glutamato, modificar tráfico de canales o receptores y reducir sensibilización periférica. Se han descrito efectos en neuronas sensoriales humanas y cambios electrofisiológicos después de tratamiento de migraña 32, 34. La plausibilidad es fuerte; la traducción debe ser prudente. Un cultivo neuronal no determina qué terminal se alcanza tras una inyección frontal. Un descenso de CGRP no prueba que la mejoría clínica sea independiente de paresia. Un cambio cerebral después de aliviar dolor puede ser consecuencia de la mejoría, no la demostración de un transporte central terapéutico.

En el ojo, la separación es especialmente importante. Inyectar músculos pericraneales modifica aferencias y eferencias en una red compartida con el trigémino, pero no existe evidencia de que onabotulinumtoxinA alcance córnea o retina en concentración analgésica después de PREEMPT. Tampoco una mejoría de fotofobia demuestra una acción sobre células ganglionares intrínsecamente fotosensibles. La formulación más rigurosa es: la toxina puede reducir carga nociceptiva y procesamiento trigeminal por mecanismos periféricos y de red; la contribución exacta depende de indicación y no se ha localizado en el globo humano.

TAB-CH39-01 — Productos, unidades y límites de conversión

producto/serotipo	característica útil	lo que debe figurar en la orden	límite principal
onabotulinumtoxinA, tipo A	producto con programa PREEMPT y etiqueta estadounidense para migraña crónica	nombre completo, unidades propias, vial, dilución, sitios y total	no convertir sus unidades a otro producto; la pauta ocular fuera de migraña no está validada
abobotulinumtoxinA, tipo A	potencia y ensayo propios; experiencia en otras indicaciones	producto y unidades específicas	no aplicar un cociente fijo tomado de estética o distonía a migraña
incobotulinumtoxinA, tipo A	formulación diferente y unidades propias	producto, lote, vial y finalidad	ausencia de proteínas accesorias no equivale a indicación o eficacia PREEMPT
rimabotulinumtoxinB, tipo B	serotipo y perfil autonómico diferentes	producto, unidades y contexto	mayor carga autonómica en algunas indicaciones; no es sustituto automático de tipo A
cualquier otro preparado	identidad, autorización y ensayo de potencia propios	nombre genérico y comercial, jurisdicción, ficha vigente	«toxina botulínica» sin producto impide reconstruir dosis y seguridad

Interpretación: las proporciones de conversión descritas en estudios no son una equivalencia universal 7, 35. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Selección: antes de preparar el vial

La primera pregunta es diagnóstica. En migraña crónica se documentan frecuencia de cefalea y migraña, duración, discapacidad, consumo agudo, sobreuso, preventivos previos y estabilidad de la basal. La etiqueta estadounidense define su indicación en adultos con al menos 15 días de cefalea al mes de cuatro horas o más; también declara que no se establecieron seguridad y eficacia para profilaxis de migraña episódica en los ensayos controlados descritos 6. Las clasificaciones diagnósticas y las guías clínicas aportan criterios complementarios, pero no deben reescribirse para hacer elegible a un paciente.

En dolor ocular, la elegibilidad empieza por descartar una razón para no neuromodular todavía: infiltrado o defecto progresivo, uveítis activa no controlada, presión amenazante, escleritis, inflamación orbitaria, disección, masa, infección o neuropatía óptica. La toxina no trata ninguna de ellas. Después se fenotipa superficie, exposición, neuralgia, migraña, fotofobia y sensibilización. Una persona con córnea neurotrófica, Bell pobre o lagoftalmos basal puede tolerar mal una pequeña disminución de cierre, aunque el protocolo sea habitual en una consulta de cefalea.

Se revisan infección en el sitio, hipersensibilidad, enfermedad de unión neuromuscular, debilidad preexistente, disfagia, reserva respiratoria, embarazo, lactancia y medicación. Aminoglucósidos y otros agentes que interfieren transmisión neuromuscular pueden potenciar efecto. Anticoagulantes o antiagregantes modifican hematoma, pero no justifican una suspensión automática: el riesgo trombótico, el sitio y la compresibilidad se coordinan con quien indica el fármaco. La experiencia acumulada durante embarazo es observacional; una actualización de 29 años no reemplaza un ensayo ni convierte la exposición en riesgo cero 36.

El consentimiento incluye la naturaleza diferida y finita del beneficio. No se promete «desactivar el nervio». Se explica que pueden necesitarse varios ciclos para juzgar respuesta, pero que un ciclo dañino no obliga a completar una serie. Se acuerdan resultados: días de cefalea, dolor ocular, fotofobia, lectura, conducción, sueño, rescate y calidad de vida. Se documenta qué cambio justificaría repetir y qué daño obligaría a modificar o parar.

TAB-CH39-02 — Elegibilidad, precauciones y consentimiento

dominio	comprobar	consecuencia práctica
diagnóstico	migraña crónica/episódica, neuralgia, dolor ocular, cefalea secundaria	usar evidencia de la población real; no renombrar para acceder
amenaza	visión, pupila, presión, superficie, órbita y neurología	tratar primero o en paralelo con vigilancia explícita
función palpebral	ptosis, cierre, Bell, parpadeo, exposición y motilidad	adaptar o evitar sitios; control ocular precoz
neuromuscular/respiratorio	miastenia, ELA, neuropatía motora, disfagia, tos y reserva	valoración especializada; considerar no tratar
medicación	aminoglucósidos, relajantes, antitrombóticos, toxina reciente en otra indicación	reconciliar interacción y dosis acumulada
embarazo/lactancia	estado, intención, alternativa y preferencia	decisión individual documentada; no afirmar seguridad demostrada
expectativa	latencia, magnitud parcial, ciclos, duración, coste	definir respuesta y salida antes de inyectar
rescate	acceso a oftalmología, neurología y urgencias	no proceder si el daño plausible no puede evaluarse

Procedencia: síntesis original basada en etiqueta, guía y farmacovigilancia 6, 37, 8. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Reconstitución y contabilidad de dosis

La unidad de seguridad es el producto, no la jeringa. Para la etiqueta estadounidense de onabotulinumtoxinA se reconstituye el vial con cloruro sódico estéril al 0,9 % sin conservantes. En migraña crónica, 100 unidades con 2 mL o 200 unidades con 4 mL producen 5 unidades por 0,1 mL. El diluyente se introduce lentamente; si el vacío no lo aspira, la etiqueta indica desechar el vial. La mezcla se realiza mediante rotación suave, se anota fecha y hora, y el producto reconstituido se administra dentro de 24 horas, refrigerado entre 2 y 8 °C hasta su uso. El vial es monodosis y se descarta el remanente 6.

Estas instrucciones no se extrapolan a otro preparado. Concentración y volumen cambian la geometría de depósito; el número de unidades permanece ligado al producto. La orden escrita incluye: producto, concentración final, unidades por 0,1 mL, unidades por sitio, número de sitios, suma por músculo, total administrado, dosis desperdiciada y exposición a toxina en los tres meses previos. La etiqueta estadounidense establece un máximo acumulado adulto de 400 unidades en tres meses al tratar una o varias indicaciones; es un límite de esa ficha, no un objetivo para dolor craneofacial 6.

BOX-CH39-01 — Contabilidad segura de onabotulinumtoxinA

PRODUCTO: onabotulinumtoxinA       VIAL: 100 U o 200 U
DILUCIÓN CHRONIC MIGRAINE (etiqueta EE. UU.)
100 U + 2 mL  = 5 U/0,1 mL
200 U + 4 mL  = 5 U/0,1 mL

POR SITIO: 0,1 mL = 5 U
SITIOS FIJOS: 31
TOTAL FIJO: 155 U

ANTES DE INYECTAR
Σ unidades por sitio = Σ por músculo = total de la orden
Σ total de todas las indicaciones en 3 meses ≤ límite de la ficha aplicable

REGISTRAR
producto · lote · vial · diluyente · concentración · sitios · total · desperdicio

Advertencia: aplicar solo a onabotulinumtoxinA y a la etiqueta/jurisdicción indicadas. Procedencia: elaboración original basada en 6. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

El mapa fijo de 155 unidades

La etiqueta estadounidense distribuye 155 unidades en 31 inyecciones intramusculares de 5 unidades: frontal 20 unidades en cuatro sitios; corrugador 10 en dos; prócer 5 en uno; temporal 40 en ocho; occipital 30 en seis; paravertebrales cervicales 20 en cuatro; y trapecio 30 en seis. Salvo prócer, las inyecciones se distribuyen bilateralmente. Recomienda aguja estéril 30 G de 0,5 pulgadas; en cuello grueso puede ser necesaria una de una pulgada. El intervalo recomendado es 12 semanas 6.

El mapa no sustituye anatomía. En corrugador se identifica la masa muscular, se evita una trayectoria profunda hacia órbita y se utiliza una inyección que no favorezca difusión hacia elevador. El prócer se aborda en línea media. El frontal se inyecta en su porción superior para reducir el riesgo de descenso de ceja, teniendo en cuenta ptosis compensada y asimetría basal. Temporal, occipital, paravertebrales y trapecio requieren distinguir músculo, fascia y profundidad; una inyección demasiado baja o profunda en cuello puede aumentar debilidad y dolor.

El programa PREEMPT permitió añadir hasta 40 unidades follow-the-pain en temporal, occipital y trapecio, alcanzando 195 unidades 38. La adaptación tiene límites: no añade sitios arbitrarios en orbicular, órbita o globo; conserva producto, región, dosis y total; y se documenta como modificación. Cambiar mapa, producto y concentración a la vez impide saber qué intervención se realizó.

TAB-CH39-03 — Mapa fijo de onabotulinumtoxinA en migraña crónica

área muscular	unidades	sitios	lateralidad	riesgo técnico a vigilar
frontal	20	4	bilateral	descenso de ceja, asimetría, compensación de ptosis
corrugador	10	2	bilateral	difusión palpebral, hematoma, inyección demasiado profunda
prócer	5	1	línea media	referencia incorrecta y difusión regional
temporal	40	8	bilateral	atrofia o debilidad, vasos superficiales, dolor local
occipital	30	6	bilateral	dolor, hematoma, distribución fuera del músculo
paravertebrales cervicales	20	4	bilateral	debilidad cervical, disfagia por difusión, inyección baja/profunda
trapecio	30	6	bilateral	debilidad escapular/cervical, dolor y asimetría
total	155	31	—	reconstruir la suma antes de alta

Interpretación: pauta oficial estadounidense de onabotulinumtoxinA; verificar ficha local actual. Procedencia: elaboración original basada en 6. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

FIG-CH39-02 — Sitios, anatomía ocular y rutas de daño

FRENTE/CEJA                         PÁRPADO/ÓRBITA
frontal ── descenso de ceja ──────→ menor apertura funcional
corrugador/prócer ─ difusión ─────→ ptosis palpebral
inyección demasiado medial/baja ──→ asimetría · diplopía potencial

PARPADEO Y CIERRE
debilidad orbicular o extensión regional
        ↓
menos parpadeo / lagoftalmos
        ↓
evaporación · exposición · tinción · dolor · infección

CUELLO
inyección baja/profunda → debilidad cervical · disfagia · riesgo sistémico

Lectura: el protocolo pericraneal no busca el globo, pero sus efectos pueden alcanzar función ocular. Procedencia: elaboración original basada en etiqueta y literatura de superficie 6, 39. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión oftalmológica pendiente.

Seguridad inmediata y diferida

Los eventos locales más frecuentes en migraña son dolor cervical, cefalea, rigidez, debilidad, mialgia y dolor de inyección. En la etiqueta consultada, dolor cervical apareció en 9 % frente a 3 % con placebo, debilidad muscular en 4 % frente a menos del 1 %, ptosis palpebral en 4 % frente a menos del 1 % y dolor de inyección en 3 % frente a 2 % 6. La cifra informa consentimiento, pero no predice riesgo individual. Una persona que utiliza el frontal para compensar ptosis puede perder función con una debilidad pequeña.

La diseminación distante es infrecuente y potencialmente grave. Debilidad generalizada, diplopía, ptosis, disfonía, disfagia, disartria, incontinencia o dificultad respiratoria requieren evaluación urgente. La advertencia no debe confundirse con el cansancio habitual después de un procedimiento, ni descartarse porque la dosis fue craneal. Pacientes con enfermedad neuromuscular o compromiso respiratorio merecen un umbral bajo para no tratar o monitorizar de forma reforzada 8, 40.

En la superficie ocular, el seguimiento se adapta a riesgo. Un paciente sin alteración basal puede recibir instrucciones sobre visión borrosa, cierre, enrojecimiento y dolor. Quien tiene neurotrofia, exposición, cirugía palpebral, lente escleral o enfermedad autoinmune necesita examen anticipado. Si aparece lagoftalmos, se protege epitelio con lubricación sin conservantes, ungüento nocturno, cámara húmeda o cierre temporal según gravedad; se revisa infección, se mide defecto y se suspende la repetición automática. Ptosis aislada suele resolverse con el efecto, pero diplopía, pupila anormal, déficit neurológico o dolor orbitario obligan a reabrir el diagnóstico.

TAB-CH39-06 — Efectos adversos de toxina y respuesta inicial

hallazgo	mecanismo plausible	evaluación	respuesta
ptosis de ceja	debilidad frontal	comparar basal, campo, compensación	observar/adaptar; evitar repetir mapa causal
ptosis palpebral	difusión hacia elevador o diagnóstico alternativo	pupila, motilidad, fatigabilidad, neurología	urgente si pupila/déficit; si aislada, seguimiento y soporte
diplopía	difusión extraocular, neuropatía o causa central	motilidad, alineación, pupila y neurología	derivación según inicio y signos; no asumir efecto benigno
lagoftalmos/exposición	debilidad de cierre/parpadeo	Bell, defecto, tinción, sensibilidad	lubricación intensiva, protección/cierre, control precoz
ojo seco o dolor nuevo	evaporación, exposición, toxicidad o enfermedad activa	película, borde, epitelio e inflamación	tratar mecanismo y reconsiderar dosis/sitio
disfagia/disnea/debilidad extensa	difusión sistémica o enfermedad neuromuscular	vía aérea, respiración y evaluación neurológica	urgencia; soporte y notificación
hematoma/infección	punción, antitrombótico, asepsia	extensión, visión, fiebre, órbita	compresión si superficial; urgencia si órbita/infección

Procedencia: elaboración original basada en etiqueta, farmacovigilancia y superficie ocular 6, 8, 41. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Respuesta, repetición e inmunogenicidad

La respuesta comienza con una basal de al menos cuatro semanas en migraña y una medición estable del dolor ocular cuando este sea el objetivo. Se evalúa después de que el efecto haya tenido tiempo de aparecer, habitualmente alrededor de cuatro a seis semanas para dolor ocular en las cohortes disponibles. Se registran días, intensidad, función, fotofobia, rescate y eventos. Un cambio aislado en una escala no compensa una pérdida funcional por ptosis o debilidad.

Algunos pacientes que no responden al primer ciclo de PREEMPT pueden hacerlo después; esta observación apoya no declarar fracaso demasiado pronto, no una obligación de completar ciclos 42. La continuidad se justifica por beneficio neto. Si la respuesta desaparece antes de 12 semanas se revisan diario, diagnóstico, cointervenciones, técnica y dosis. Acortar intervalos o añadir refuerzos aumenta exposición y puede incrementar preocupación inmunogénica.

Los anticuerpos neutralizantes son una explicación posible de pérdida secundaria, pero mucho menos frecuente que técnica, selección o evolución clínica. La incidencia depende de producto, indicación y ensayo; positividad y resistencia no son sinónimos 43, 44. La etiqueta señala que ninguno de 406 pacientes de migraña con muestras analizables desarrolló anticuerpos neutralizantes en su programa, y recomienda la menor dosis eficaz con el intervalo factible más largo para reducir el potencial de formación 6. Ese resultado no permite excluir inmunogenicidad rara después de exposiciones más largas o combinadas.

ALG-CH39-02 — Repetir, adaptar, cambiar o retirar

4–12 SEMANAS DESPUÉS DEL CICLO
        ↓
¿mejoró el objetivo predefinido?
 NO → verificar diagnóstico · diario · técnica · dosis · cointervenciones
      ├─ prueba inválida → corregir una variable
      └─ prueba válida sin beneficio → cambiar estrategia / retirar
 SÍ
        ↓
¿beneficio funcional suficiente y daño aceptable?
 NO → adaptar sitio/dosis o retirar
 SÍ
        ↓
¿duración compatible con intervalo y ficha?
 SÍ → repetir con trazabilidad
 NO → no acortar automáticamente; revisar fracaso secundario e inmunogenicidad

Procedencia: elaboración original basada en análisis de ciclos e inmunogenicidad 42, 43. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversia: ¿analgesia independiente de la paresia?

La respuesta no es binaria. Los estudios celulares y animales apoyan efectos sensoriales; la clínica muestra que el alivio puede exceder la distribución de debilidad. Sin embargo, PREEMPT no fue diseñado para aislar analgesia de paresia, y la paresia puede modificar carga muscular, aferencia y cegamiento. La formulación defendible es que la toxina posee acciones sensoriales plausibles y probablemente relevantes, pero su contribución independiente a la eficacia humana no se cuantifica con precisión. En dolor ocular, esa incertidumbre es mayor porque los estudios son pequeños y no comparan una inyección sensorial con otra de igual efecto motor.

Errores frecuentes en CH-39.01

1. Escribir «toxina botulínica» sin producto ni unidades.
2. Convertir unidades con una proporción tomada de otra indicación.
3. Confundir la horquilla PREEMPT 155–195 con una etiqueta universal.
4. Reconstituir por costumbre sin verificar vial, diluyente, concentración y caducidad.
5. Añadir sitios follow-the-pain fuera de músculos estudiados.
6. Ignorar ptosis compensada, cierre o neurotrofia antes de inyectar.
7. Interpretar debilidad como prueba de que el generador era muscular.
8. Repetir a calendario pese a ausencia de beneficio neto.
9. Atribuir todo fracaso secundario a anticuerpos.
10. Presentar una dosis máxima acumulada como dosis objetivo.

CH-39.02 Migraña, dolor periocular, neuropático y fotofobia

La indicación no se define por dónde duele

El paciente puede señalar el ojo con un dedo y, sin embargo, cumplir criterios de migraña crónica; puede llamar «migraña» a un dolor corneal continuo; o puede presentar simultáneamente una superficie ocular lesionada y una red trigeminal sensibilizada. Por ello, la decisión de usar toxina no debe comenzar preguntando si el dolor es ocular, sino qué síndrome se trata, con qué evidencia y mediante qué desenlace se juzgará. La localización retroocular, frontal o periocular no sustituye frecuencia, duración, síntomas acompañantes, examen ocular ni fenotipado somatosensorial.

La prueba clínica debe separar al menos cuatro dominios. El primero es la actividad del síndrome diana: días de cefalea o migraña, crisis, dolor ocular continuo o paroxismos. El segundo es la carga sensorial: fotofobia, alodinia, intolerancia al viento o a pantallas. El tercero es la función: lectura, conducción, trabajo, sueño y exposición ambiental. El cuarto es la seguridad, en especial parpadeo, cierre, motilidad y epitelio. Una intervención puede mejorar dos dominios y empeorar otro. Un resultado compuesto informal como «está mejor» oculta ese intercambio.

Migraña crónica: la evidencia de referencia

PREEMPT 1 y 2 constituyen el programa fundamental para onabotulinumtoxinA. Fueron ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, seguidos de una fase abierta. Incluyeron adultos con migraña crónica y permitieron medicación aguda; una proporción relevante tenía sobreuso. El protocolo administró 155 unidades en sitios fijos y permitió hasta 40 unidades adicionales según dolor. PREEMPT 1 no alcanzó su desenlace primario preespecificado de episodios de cefalea a 24 semanas, aunque favoreció a la toxina en múltiples variables secundarias. PREEMPT 2, cuyo desenlace primario fue días de cefalea, sí mostró una diferencia significativa 4, 5.

En el análisis agrupado de 1.384 participantes, los días de cefalea descendieron desde aproximadamente veinte por 28 días en ambos grupos a una media de 8,4 días menos con toxina y 6,6 menos con placebo a la semana 24 3. Esta forma de expresarlo conserva dos verdades: existió un efecto específico medio y también una gran respuesta en el brazo placebo. Inyecciones repetidas, expectativa, seguimiento estructurado, regresión a la media y cambios concomitantes pueden contribuir. La magnitud individual fue heterogénea; la media no permite prometer que un paciente ganará 1,8 días respecto a no tratar.

La fase abierta y los análisis posteriores sugieren beneficio acumulado y respuestas que aparecen después del segundo o tercer ciclo 45, 42. Son útiles para organizar una prueba terapéutica, pero el contraste causal se debilita después de abandonar el placebo. La continuación no debe convertirse en una regla de tres ciclos independiente de tolerabilidad. Cuando el primer ciclo fue técnicamente válido y no produjo ninguna señal en días, intensidad, función o rescate, el valor esperado de repetir no es el mismo que cuando hubo una mejoría parcial tardía.

La evidencia de PREEMPT no autoriza tres saltos frecuentes. No convierte a la toxina en prevención general de toda migraña episódica; la etiqueta estadounidense consultada declara que su eficacia y seguridad no se establecieron para esa indicación en los ensayos controlados descritos 6. No demuestra eficacia para cualquier cefalea con dolor ocular. Y no demuestra que la mejoría de una cefalea retroocular proceda de una acción dentro del globo. El tratamiento se dirige a migraña crónica, aunque el lugar percibido sea ocular.

Dolor periocular y craneofacial: del síndrome al blanco

«Dolor periocular» es una descripción anatómica, no un diagnóstico. Antes de considerar toxina se excluyen urgencias oculares y orbitarias, infección, inflamación, hipertensión ocular aguda, neuropatía óptica dolorosa, paresia reciente y cefalea secundaria. Después se determina si el fenotipo dominante es migrañoso, autonómico trigeminal, neuralgiforme, miofascial, neuropático continuo o mixto. La toxina dispone de bases diferentes en cada uno; transferir la pauta PREEMPT a una neuralgia o a dolor posquirúrgico sin justificación produce una intervención nueva, no una variación menor.

En dolor craneofacial neuropático existen ensayos y revisiones que sugieren actividad de toxina A, pero mezclan neuralgia del trigémino, dolor posherpético, neuropatía traumática y otras entidades, con inyección intradérmica, subcutánea, submucosa o muscular y dosis dispares. La señal de una clase de síndromes no define el mapa periocular ni la seguridad corneal. Cuanto más se aproxima una técnica al borde orbitario, orbicular o territorio palpebral, mayor es la necesidad de justificar el blanco y menor la validez de invocar PREEMPT como cobertura técnica.

La respuesta a toxina tampoco localiza el generador. Puede disminuir una entrada nociceptiva periférica, la aferencia muscular, la sensibilización de la red o la migraña coexistente. Si mejora el dolor pero persiste una erosión, la lesión continúa necesitando tratamiento. Si mejora fotofobia sin cambiar tinción o secreción, el resultado favorece modulación sensorial, no curación de la superficie. Si no mejora, no excluye dolor neuropático: puede haber selección inadecuada, dosis o distribución incorrectas, un mecanismo no susceptible o una expectativa temporal errónea.

Dolor ocular de características neuropáticas

La evidencia ocular directa es pequeña y observacional. En una cohorte retrospectiva de 27 pacientes con dolor ocular neuropático tratados con toxina, 20 refirieron algún grado de mejoría cuatro a seis semanas después y siete no mejoraron; la intensidad de respuesta varió 11. El diseño no incluyó placebo, enmascaramiento ni comparación de mapas. Los pacientes estaban altamente seleccionados, y la indicación clínica de inyectar pudo correlacionarse con el fenotipo y con otros tratamientos. El resultado constituye señal de factibilidad y de posible eficacia, no una tasa generalizable del 74 %.

Una serie previa de cuatro pacientes sin migraña describió reducción de fotofobia y de síntomas de sequedad tras inyecciones pericraneales modificadas 10. El valor de una serie de cuatro está en mostrar que la hipótesis no depende necesariamente de cumplir migraña; su limitación es casi todo lo demás: placebo, fluctuación, cointervenciones, selección y ausencia de estimación precisa. Un estudio funcional de neuroimagen comunicó cambios en redes relacionadas con procesamiento doloroso después del tratamiento 12. Ese hallazgo es coherente con modulación central, pero no establece dirección causal ni un mecanismo ocular específico.

Para que una prueba individual aporte conocimiento, debe escribirse como un experimento clínico: diagnóstico de trabajo; objetivo primario; mapa, producto y dosis; tratamientos de superficie mantenidos estables cuando sea posible; evaluación a tiempo definido; criterio de beneficio; y criterio de retirada. La repetición solo porque «algo hizo» favorece exposición indefinida. Una mejoría reproducible al reaparecer síntomas y responder de nuevo aumenta plausibilidad individual, aunque no reemplace evidencia controlada.

TAB-CH39-04 — Evidencia y transferibilidad según fenotipo

Fenotipo tratado	Base clínica	Qué puede concluirse	Qué no puede concluirse	Posición práctica
migraña crónica en adulto	dos ensayos PREEMPT, análisis agrupado y extensión	eficacia preventiva media de onabotulinumtoxinA con protocolo definido	eficacia de cualquier toxina, mapa o cefalea	indicación de mayor soporte; verificar ficha local
migraña episódica	estudios fuera del programa pivotal y tecnologías distintas	pueden existir señales en subgrupos	equivalencia con migraña crónica o indicación automática	no extrapolar PREEMPT; seguir autorización local
dolor periocular migrañoso	incluido como localización posible dentro del fenotipo	puede mejorar al prevenir migraña	origen intraocular del dolor	tratar el síndrome, vigilar ojo
dolor ocular neuropático	cohortes y series pequeñas	señal de mejoría posible en seleccionados	eficacia comparativa, dosis o mapa óptimos	prueba individual explícita, preferentemente en equipo
fotofobia/síntomas de sequedad asociados a migraña	cohorte de 76 y series exploratorias	síntomas sensoriales pueden disminuir sin aumentar lágrima	reparación de epitelio o glándula lagrimal	medir por separado síntomas y signos
neuralgia/neuropatía craneofacial	literatura heterogénea no específicamente ocular	plausibilidad de efecto periférico en algunos síndromes	seguridad de inyección periocular ni transferencia de dosis	considerar solo con diagnóstico y técnica propios
dolor ocular nociceptivo por lesión activa	no es el blanco de los ensayos	la modulación podría reducir sufrimiento concomitante	sustitución del tratamiento causal	reparar/proteger primero; modular como complemento

Procedencia: síntesis original de evidencia pivotal y ocular 3, 4, 5, 9, 10, 11. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Fotofobia, sequedad y superficie ocular

La fotofobia es un síntoma de red. Puede acompañar inflamación intraocular, lesión corneal, migraña, lesión cerebral, alteraciones retinianas y estados de sensibilización, entre otros. Su mejoría después de toxina puede ser clínicamente muy importante, pero no identifica una única ruta. En una cohorte de 76 pacientes con migraña tratados con toxina, la fotofobia y las sensaciones de sequedad disminuyeron junto con la carga migrañosa; la severidad sintomática no guardó una relación simple con el volumen lagrimal basal 9. Este desacoplamiento encaja con una contribución neurosensorial, pero no prueba que la superficie fuera normal ni que la toxina actuara sobre una estructura ocular concreta.

La distinción entre «sensación de ojo seco» y enfermedad de ojo seco evita dos errores opuestos. El primero es tratar como epitelial todo escozor, quemazón o sequedad percibida y escalar indefinidamente lubricantes pese a discordancia. El segundo es atribuir a sensibilización todo síntoma intenso y omitir tinción, estabilidad lagrimal, glándulas de Meibomio, cierre, sensibilidad corneal y fármacos. La coexistencia es frecuente y causalmente interactiva: una entrada periférica mantenida puede alimentar sensibilización, y la alteración de parpadeo causada por el propio tratamiento puede empeorar una superficie vulnerable.

La literatura sobre toxina aplicada a glándula lagrimal, blefaroespasmo y regiones perioculares confirma que modificar la función palpebral o secretora cambia la superficie. Se han comunicado reducción de secreción, ojo seco, queratopatía de exposición y, según contexto, mejoría de epífora. Esas observaciones no permiten resumir el efecto como «seca el ojo» o «mejora el ojo seco»: sitio, dosis, indicación, cierre y reserva basal determinan la dirección clínica 41, 39, 46, 47, 48.

Antes de inyectar, se documentan posición palpebral, excursión de parpadeo, cierre suave y forzado, fenómeno de Bell cuando proceda, motilidad, tinción y sensibilidad si existe sospecha neurotrófica. Después, se pregunta de forma activa por visión borrosa, diplopía, sensación de exposición y dolor distinto del basal. En una córnea de alto riesgo puede ser razonable intensificar temporalmente protección y adelantar revisión, sin convertir esa precaución en una recomendación universal no estudiada.

TAB-CH39-05 — Interpretación conjunta de dolor, fotofobia y superficie

Evolución tras toxina	Lectura más prudente	Comprobación necesaria	Conducta
mejoran migraña, dolor ocular y fotofobia; signos estables	respuesta sensorial paralela al control migrañoso	diario y examen	continuar si beneficio neto
mejora fotofobia; no cambian tinción ni lágrima	modulación de red más probable que reparación	repetir medidas comparables	mantener tratamiento causal de superficie
mejora dolor; empeoran tinción o exposición	analgesia con daño ocular iatrogénico posible	cierre, parpadeo, sensibilidad	proteger córnea y adaptar/retirar técnica
persiste dolor intenso con signos mínimos	considerar componente neuropático/nociplástico	fenotipo, anestesia tópica diagnóstica dentro de su contexto, comorbilidad	abordaje multimodal; no escalar toxina automáticamente
signos activos y dolor proporcional	entrada nociceptiva periférica relevante	etiología ocular completa	tratar lesión; modulación solo complementaria
ptosis o diplopía nuevas	efecto anatómico o difusión hasta demostrar lo contrario	pupilas, motilidad, neurología y tiempo de aparición	triaje según gravedad; documentar evento

Procedencia: elaboración original basada en estudios de síntomas oculares y seguridad de superficie 9, 10, 41, 39. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

El lugar del sistema opioide en la interpretación

La relación entre toxina botulínica y sistema opioide es una cuestión mecanística estratégica, pero su evidencia no se encuentra en el mismo nivel que PREEMPT. En modelos animales de dolor, el antagonismo mu-opioide ha modificado la antinocicepción atribuida a toxina A, y la exposición a toxina ha modificado respuestas a morfina 25, 26, 49, 50. Estos resultados permiten formular hipótesis sobre interacción con MOP y analgesia endógena. No demuestran que la dosis pericraneal utilizada en humanos alcance receptores opioides corneales, retinianos o de otras estructuras del globo.

El ojo no es farmacológicamente ajeno a los opioides. Se ha estudiado señalización opioide en aferencias trigeminales corneales y expresión o función de receptores en retina; además, el eje péptido de crecimiento derivado de opioides–receptor OGFr regula proliferación y reparación epitelial corneal en modelos experimentales 27, 28, 51, 29, 52, 53. OGFr no debe confundirse con MOP, DOP, KOP o NOP: comparte una historia nominal, no la farmacología analgésica clásica.

En la práctica, ni una respuesta a toxina ni una reducción del uso de analgésicos constituye un biomarcador opioide. Tampoco hay base para añadir un antagonista o agonista opioide con el propósito de potenciar esta indicación ocular. La conclusión útil es negativa y fértil: existe una interacción preclínica que merece investigación, pero todavía no selecciona pacientes, dosis ni sitios y no modifica la técnica descrita en este capítulo.

Integración asistencial y seguimiento

El oftalmólogo aporta la identificación de lesión activa, reserva epitelial, neurotrofia, cierre y daños oculomotores. Neurología define el síndrome de cefalea, cuantifica días, sobreuso y preventivos. La unidad de dolor o el especialista intervencionista aporta fenotipo neuropático, experiencia técnica y alternativas de neuromodulación. Esta interfaz no exige tres consultas para todos; exige que las funciones estén cubiertas y que una persona coordine objetivo, calendario y eventos.

Un informe útil evita «Botox por dolor ocular». Debe decir, por ejemplo: «prueba de onabotulinumtoxinA con protocolo de migraña crónica; objetivo primario, reducir días de cefalea; objetivos secundarios, fotofobia y dolor retroocular; riesgo ocular aumentado por cierre incompleto; control oftalmológico precoz». Si la indicación es exploratoria para dolor ocular neuropático, se declara como tal, se registra la incertidumbre y no se factura conceptualmente como PREEMPT aunque algunos sitios coincidan.

Controversia: ¿puede llamarse tratamiento del dolor neuropático corneal?

En sentido clínico amplio, una intervención que reduce de forma reproducible el dolor de un paciente con fenotipo corneal neuropático puede formar parte de su tratamiento. En sentido probatorio, todavía no existe evidencia suficiente para presentar la toxina pericraneal como terapia establecida del dolor neuropático corneal. Las series no confirman que la córnea sea el generador, no comparan mapas y no aíslan migraña subclínica, fotofobia o sensibilización central. La denominación más honesta es «prueba de toxina en dolor ocular con características neuropáticas», seguida del síndrome, la evidencia y el objetivo.

Errores frecuentes en CH-39.02

1. Elegir toxina porque el paciente señala el ojo, sin diagnosticar el síndrome.
2. Presentar la reducción media de PREEMPT sin el cambio del placebo ni el desenlace negativo de PREEMPT 1.
3. Usar PREEMPT como evidencia de migraña episódica, cefalea secundaria o cualquier neuralgia.
4. Convertir una cohorte ocular en una tasa de eficacia generalizable.
5. Interpretar mejoría de fotofobia como reparación de superficie.
6. Interpretar discordancia signo–síntoma como ausencia de enfermedad ocular.
7. Medir solo dolor y omitir función, fotofobia, rescate y daño.
8. Llamar «mecanismo opioide ocular» a una interacción preclínica sistémica o neural.
9. Modificar simultáneamente superficie, preventivos, mapa y dosis sin poder atribuir respuesta.
10. Continuar por calendario cuando el beneficio neto no está documentado.

CH-39.03 Estimulación periférica y neuromodulación no invasiva

Una taxonomía clínica antes que comercial

La neuromodulación no invasiva reúne tecnologías distintas por diana, forma de energía, lugar de aplicación y profundidad. El nombre del nervio estimulado tampoco describe por completo el circuito: un electrodo frontal puede activar aferencias de V1; un dispositivo cervical intenta modular el vago; una banda en el brazo busca una respuesta condicionada remota; y un campo magnético occipital induce corriente intracraneal sin electrodo cutáneo. Su comparación exige identificar dispositivo, versión, pauta, población, desenlace y control. «Estimulación» por sí sola es tan poco informativa como «medicación».

La separación más útil para este capítulo tiene tres ejes. El primero es anatómico: periocular/trigeminal, cervical/vagal, remoto periférico o transcraneal. El segundo es físico: corriente cutánea, campo magnético o corriente transcraneal débil. El tercero es asistencial: autoadministración doméstica, sesiones supervisadas o implante. Estos ejes determinan entrenamiento, cegamiento, contraindicaciones, adherencia y coste. Dos dispositivos dirigidos a migraña pueden no compartir ninguna de esas condiciones.

FIG-CH39-03 — Taxonomía de la neuromodulación relevante para dolor ocular

NEUROMODULACIÓN
│
├── periférica no implantable
│   ├── periocular: TENS / eTNS frontal
│   ├── cervical: nVNS
│   └── remota en brazo: REN
│
├── transcraneal no invasiva
│   ├── magnética: sTMS portátil / rTMS clínica
│   └── eléctrica: tDCS y técnicas relacionadas
│
└── implantable (CH-39.04)
    ├── occipital y campo periférico
    ├── trigeminal / ganglio de Gasser
    ├── ganglio esfenopalatino
    └── blancos centrales seleccionados

En cada rama: DISPOSITIVO + DIANA + PAUTA + INDICACIÓN + JURISDICCIÓN

Lectura: las ramas no son intercambiables y la autorización de una no valida otra. Procedencia: elaboración original basada en guías y ensayos de dispositivos 1, 16, 2. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TENS periocular y estimulación trigeminal externa

TENS describe la aplicación transcutánea de corriente con electrodos de superficie; su efecto depende de frecuencia, anchura de pulso, intensidad, geometría, tiempo y tejido interpuesto. En dolor ocular, pequeños estudios han colocado electrodos perioculares o frontales, con interés especial porque la intervención se aproxima al territorio sintomático sin penetrarlo. Una serie retrospectiva comunicó reducción inmediata de dolor y fotofobia después de TENS periocular 13. Un seguimiento de diez usuarios seleccionados mostró que el uso domiciliario era posible durante una mediana de 6,5 meses 14. Son datos de señal y aceptabilidad, afectados por selección y ausencia de control.

Un ensayo piloto aleatorizado de 37 participantes con dolor ocular comparó 60 Hz y 3 Hz. Ambas frecuencias redujeron dolor agudo; a tres meses, la pauta de alta frecuencia favoreció algunos subdominios de síntomas neuropáticos, pero no la puntuación global de dolor, y no se observó una diferencia mantenida a seis meses 15. El tamaño, los múltiples desenlaces y la falta de un control inactivo limitan la inferencia. Aun así, el estudio enseña algo esencial: frecuencia es una dosis, y una respuesta inmediata no equivale a eficacia sostenida.

La eTNS comercial para migraña utiliza un electrodo frontal sobre ramas supraorbitaria y supratroclear. Ensayos aleatorizados han evaluado prevención y tratamiento agudo, y metaanálisis encuentran una señal de beneficio con eventos habitualmente locales y transitorios 54, 55, 56. En el documento FDA K234029, CEFALY Connected dispone de programas ACUTE y PREVENT y está indicado para tratamiento agudo de migraña con o sin aura y prevención en mayores de 18 años 17. Ese documento no convierte cualquier TENS frontal en el dispositivo estudiado ni incluye dolor ocular primario.

La colocación periocular exige piel íntegra, electrodo previsto por fabricante y distancia respecto del globo. No se improvisan electrodos sobre párpados, córnea hipoestésica o piel anestesiada. Se detiene ante dolor eléctrico focal, quemadura, fosfenos intolerables, mareo o nuevo síntoma neurológico. Un implante electrónico o metálico, marcapasos o desfibrilador puede constituir contraindicación según el modelo; se consulta la instrucción vigente y no una lista genérica 17.

Estimulación vagal no invasiva

La nVNS cervical aplica energía sobre el trayecto vagal desde la piel del cuello. Su evidencia principal pertenece a migraña y cefaleas trigémino-autonómicas, no a dolor corneal. Ensayos controlados en migraña aguda han mostrado resultados que varían con el tiempo de evaluación, protocolo y población 57, 58. En cefalea en racimos, la respuesta difiere entre formas episódica y crónica y entre uso agudo y preventivo 59, 60. «nVNS eficaz» sin especificar síndrome y desenlace borra esa heterogeneidad.

El sistema gammaCore Sapphire descrito en FDA K203546 utiliza ciclos de 120 segundos y una forma de onda propia. Para migraña aguda, el documento describe dos estimulaciones bilaterales de 120 segundos, repetibles dentro de límites; para prevención, dos estimulaciones consecutivas en un lado del cuello en tres momentos del día. La indicación del documento incluye tratamiento agudo y preventivo de migraña desde 12 años, tratamiento agudo de cefalea en racimos episódica en adultos y uso preventivo adyuvante en racimos 18. Es la pauta de ese dispositivo y documento estadounidense, no la de estimulación auricular transcutánea ni un protocolo universal.

Antes de usar nVNS se revisan anatomía cervical, cirugía previa, dispositivos implantados, enfermedad cardiovascular y contraindicaciones específicas. La intensidad se titula según la respuesta fisiológica y tolerancia descritas por fabricante; aplicar más no es necesariamente tratar mejor. Para el oftalmólogo, su valor reside en una opción no ocular para un síndrome de cefalea con expresión ocular: una respuesta apoya susceptibilidad de la red, no descarta una lesión ocular coexistente.

Neuromodulación eléctrica remota

REN estimula nervios periféricos del brazo para activar circuitos de modulación condicionada del dolor. Ensayos controlados han evaluado alivio agudo de migraña y uso preventivo, incluidas poblaciones adolescentes, con señal favorable frente a estimulación simulada en desenlaces definidos 61, 62, 63. La diana remota facilita evitar contacto periocular, pero no elimina contraindicaciones eléctricas ni dependencia de aplicación, consumibles y adherencia.

El documento FDA K250405 para Nerivio/Nerivio Infinity describe una sesión de 45 minutos en brazo superior, corriente máxima del sistema de 40 mA y ajuste por el usuario al nivel más intenso inmediatamente por debajo del umbral doloroso. La indicación incluye tratamiento agudo y preventivo de migraña con o sin aura desde 8 años; para agudo se inicia al comienzo de la crisis y para prevención se utiliza en días alternos 19. Cuarenta miliamperios es capacidad máxima, no intensidad objetivo. La denominación «remota» tampoco significa efecto general para cualquier dolor remoto: la autorización no incluye dolor ocular primario.

Estimulación magnética y eléctrica transcraneal

sTMS y rTMS comparten inducción electromagnética, pero no son el mismo tratamiento. sTMS portátil aplica uno o pocos pulsos según un programa domiciliario; rTMS administra trenes repetidos en sesiones clínicas con parámetros y blancos corticales definidos. Un ensayo controlado de sTMS evaluó tratamiento agudo de migraña con aura, y estudios posteriores exploraron prevención 64, 65. El documento FDA K230358 para SAVI Dual describe un pulso occipital con pico de 0,9 T a 180 microsegundos y uso agudo y profiláctico de migraña desde 12 años 20. El valor de pico no permite reconstruir la dosis biológica ni trasladarla a otro estimulador.

rTMS se ha estudiado en migraña y dolor neuropático con blancos como corteza motora o prefrontal. Metaanálisis sugieren beneficio, pero la heterogeneidad de frecuencia, intensidad respecto del umbral motor, sesiones y control simulado es considerable 66, 67, 68. La estimulación transcraneal por corriente continua, tDCS, aplica corriente débil mediante electrodos cefálicos; estudios de migraña y dolor muestran señales variables y problemas semejantes de dosis y cegamiento 69, 70, 71, 72. No existe una pauta transcraneal establecida para dolor neuropático corneal ni fotofobia aislada.

Estas técnicas requieren cribado de metal o dispositivos, epilepsia y otros riesgos conforme a tecnología y protocolo. El fenómeno de fosfenos merece una conversación específica en pacientes fotofóbicos: puede ser esperable con algunos montajes, pero un síntoma visual nuevo no se atribuye automáticamente al dispositivo. La evaluación de seguridad distingue percepción transitoria ligada al pulso de pérdida visual, defecto campimétrico, fotopsias persistentes o inflamación ocular.

TAB-CH39-07 — Tecnologías no invasivas: dosis, evidencia y frontera ocular

Tecnología	Sitio/principio	Base principal	Ejemplo regulatorio verificado	Frontera en dolor ocular
TENS periocular	corriente cutánea frontal/periocular	pequeños estudios oculares, incluido piloto de 37	no se asigna autorización de clase	señal directa, pauta aún no estandarizada
eTNS	ramas supraorbitaria/supratroclear	ensayos de migraña aguda y preventiva	CEFALY Connected: ACUTE/PREVENT, ≥18 años en K234029	tratar migraña; no inferir lesión ocular
nVNS cervical	corriente sobre cuello	migraña y racimos	gammaCore: ciclos de 120 s, indicaciones específicas en K203546	opción distante para expresión ocular de cefalea
REN	corriente en brazo	migraña aguda/preventiva	Nerivio: 45 min, subdoloroso, ≥8 años en K250405	sin indicación de dolor ocular primario
sTMS portátil	pulso magnético occipital	migraña, especialmente programas con aura/agudo y prevención	SAVI Dual: pico 0,9 T, ≥12 años en K230358	no extrapolar a fotofobia aislada
rTMS clínica	trenes magnéticos corticales	migraña/dolor neuropático heterogéneos	protocolo y equipo específicos	experimental para dolor ocular
tDCS	corriente transcraneal débil	estudios pequeños y heterogéneos	sin pauta ocular de clase	experimental; vigilar fosfenos/piel

Procedencia: síntesis original de ensayos, guías y documentos regulatorios 15, 1, 17, 18, 19, 20. Derechos: original. Estado: borrador de agente; verificar modelos locales antes de publicación.

De la estimulación periférica a la prueba terapéutica

Una tecnología reversible puede ensayarse con mayor facilidad que un implante, pero no sin método. Se fija una basal comparable, una pauta mínima suficiente y un momento de evaluación. En uso agudo se registran intensidad y libertad de dolor o del síntoma más molesto en tiempos predefinidos, medicación de rescate y recurrencia. En prevención se registran días, discapacidad, adherencia y rescate durante semanas. Para dolor ocular continuo se añaden fotofobia, función visual y superficie. El paciente no debe variar intensidad, frecuencia, duración y posición en cada sesión hasta encontrar una combinación que «funcione» si luego se pretende interpretar causalmente.

La simulación de dispositivos es difícil. Parestesia, contracción, fosfenos o calor revelan asignación; un control con sensación insuficiente puede inflar la diferencia, y uno fisiológicamente activo puede reducirla. Estudios abiertos incorporan además expectativa tecnológica y contacto. Una respuesta individual sigue siendo valiosa si el coste, la carga y el daño son bajos, pero su explicación debe conservar esa incertidumbre.

TAB-CH39-08 — Selección práctica de estimulación periférica no implantable

Situación dominante	Opción que puede considerarse	Motivo	Condición de seguridad/interpretación
migraña con dolor retroocular y preferencia no farmacológica	dispositivo de migraña autorizado localmente	evidencia por síndrome	no sustituye examen ante patrón nuevo
dolor ocular neuropático persistente, piel y ojo protegidos	prueba estructurada de TENS periocular	evidencia ocular directa aunque pequeña	electrodo/técnica definidos; no aplicar sobre párpado o globo
migraña/racimos con intolerancia a contacto frontal	nVNS según indicación	diana cervical	verificar riesgo cervical/cardiaco y dispositivo concreto
migraña, deseo de evitar cabeza/cuello	REN	aplicación remota y domiciliaria	solo para migraña indicada; intensidad subdolorosa
migraña con programa específico y acceso	sTMS	evidencia y autorización de dispositivo	distinguir de rTMS; cribado magnético
dolor ocular experimental en centro experto	rTMS/tDCS	hipótesis de red	consentimiento de incertidumbre; no prometer mecanismo ocular
lesión ocular activa o pérdida visual sin explicar	ninguna como paso inicial	riesgo de retrasar diagnóstico causal	evaluación y tratamiento ocular urgente/prioritario

Procedencia: elaboración original basada en evidencia directa y guías de dispositivos 13, 14, 15, 16, 2. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

ALG-CH39-03 — Elegir tecnología y cerrar la prueba

1. DEFINIR SÍNDROME Y URGENCIA
   lesión ocular/orbitaria activa → tratar/derivar; no usar dispositivo como filtro
   migraña/cefalea o dolor neuropático estable → continuar
                         ↓
2. DEFINIR OBJETIVO
   agudo · preventivo · dolor continuo · fotofobia · función
                         ↓
3. COMPROBAR EVIDENCIA Y ACCESO
   dispositivo exacto · edad · jurisdicción · pauta · coste/consumibles
                         ↓
4. CRIBAR SEGURIDAD
   implantes/metal · piel · cuello/cardiovascular · epilepsia · embarazo
   + superficie, visión y motilidad si la aplicación es cefálica
                         ↓
5. PRUEBA TRAZABLE
   basal → entrenamiento → dosis estable → adherencia → rescate/eventos
                         ↓
6. DECIDIR
   beneficio funcional neto → continuar y reevaluar
   prueba inválida → corregir una variable
   prueba válida negativa/dañina → retirar o cambiar clase

Procedencia: elaboración original basada en guías contemporáneas de neuromodulación 1, 2. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Seguridad, adherencia y fracaso aparente

Los eventos más comunes de dispositivos externos suelen ser locales: molestia, parestesia intolerable, irritación cutánea, contracción o cefalea transitoria. «No grave» no equivale a irrelevante. Una parestesia que impide alcanzar intensidad terapéutica reduce dosis; una dermatitis impide adherencia; una aplicación cervical mal colocada invalida la prueba. La revisión técnica forma parte del diagnóstico de falta de respuesta.

Se comprueban sesiones realizadas, duración, intensidad alcanzada, momento respecto de la crisis, estado del electrodo, aplicación y versión de firmware cuando sea pertinente. Los estudios de efectividad muestran que disponer del dispositivo no equivale a usarlo. El coste por sesión, reposición de electrodos o pulsos, teléfono compatible y ansiedad ante la estimulación influyen en persistencia y deben figurar en la decisión compartida.

Una nueva diplopía, pérdida visual, déficit neurológico, síncope, dolor torácico o lesión cutánea significativa obliga a detener y evaluar. Los síntomas oculares no se explican por «adaptación cerebral» sin examen. A la inversa, una parestesia frontal breve y reproducible puede formar parte de la experiencia prevista de eTNS. La información previa permite distinguir lo esperado de la alarma.

Opioides endógenos y neuromodulación: qué puede afirmarse

La analgesia inducida por estimulación puede reclutar sistemas inhibitorios descendentes y péptidos opioides en ciertos modelos y parámetros. Esa literatura aporta plausibilidad general, pero la dependencia opioide varía con frecuencia, intensidad, diana, tejido y especie. No se identificó un ensayo clínico de TENS periocular, eTNS, nVNS, REN, sTMS, rTMS o tDCS que demostrara que la mejoría del dolor ocular depende de receptores MOP, DOP, KOP o NOP del globo.

Este límite importa porque naloxona, tolerancia a opioides o cambios en consumo analgésico no pueden usarse aquí como pruebas rutinarias de mecanismo. La córnea y retina tienen biología opioide, pero una corriente frontal no equivale a una intervención receptorial ocular. La formulación adecuada es que algunas neuromodulaciones podrían reclutar analgesia endógena sistémica o central; la participación de receptores opioides oculares en su efecto humano permanece no demostrada.

Controversia: ¿dispositivo primero o después del fármaco?

No existe una secuencia universal. Un dispositivo no invasivo puede preferirse temprano por embarazo, interacciones, rechazo farmacológico o necesidad de opción aguda adicional; también puede reservarse por coste o evidencia menor. La decisión cambia según síndrome, autorización y acceso. Presentarlo siempre como «rescate tras fracaso» minusvalora su perfil; presentarlo siempre como opción inocua de primera línea ignora contraindicaciones, carga y evidencia específica. La comparación correcta es con alternativas reales del paciente, no con una abstracción de tratamiento farmacológico.

Errores frecuentes en CH-39.03

1. Usar TENS, eTNS, REN y nVNS como sinónimos.
2. Citar una autorización de dispositivo como demostración de efecto de clase.
3. Copiar pauta, edad o contraindicaciones de un modelo a otro.
4. Llamar 40 mA a la dosis objetivo de REN cuando es capacidad máxima del sistema citado.
5. Confundir sTMS portátil con rTMS clínica.
6. Concluir eficacia ocular a partir de un ensayo de migraña sin declarar la transferencia.
7. Interpretar respuesta como identificación del nervio generador.
8. Omitir adherencia y calidad de aplicación al declarar fracaso.
9. Tratar fosfenos, diplopía o pérdida visual como un único evento benigno.
10. Atribuir a receptores opioides oculares una analgesia de estimulación no demostrada en el globo.

CH-39.04 Neuromodulación implantable, seguridad y controversias

Implantar no es intensificar linealmente

Un implante no es una versión más potente de TENS. Introduce electrodos y anclajes, extensiones, un generador interno o externo, programación, recarga, compatibilidad con resonancia, recambios y una herida quirúrgica. El resultado depende de la diana, pero también de la posición física del sistema, de la cobertura de parestesia cuando se busca, de la programación y del ecosistema de seguimiento. La eficacia clínica y la integridad del hardware son inseparables.

En dolor ocular o cefalea con expresión ocular, la distancia entre el síntoma y el implante favorece una confusión adicional: estimular occipital puede reducir dolor frontal, retroocular o fotofobia mediante redes trigeminocervicales, pero no demuestra enfermedad occipital. Estimular una rama trigeminal puede cubrir el territorio doloroso sin confirmar que el nervio periférico sea el generador único. El implante se elige como tratamiento de un síndrome refractario, no como prueba anatómica definitiva.

La refractariedad debe ser demostrada, no declarada. Incluye diagnóstico estable, exclusión de causas tratables, tratamientos previos adecuados en dosis y duración, adherencia, motivo de suspensión, carga funcional y evaluación psicológica proporcional. En dolor ocular se añade documentación de superficie, sensibilidad, cirugía, exposición, inflamación, presión, órbita y cefalea. Implantar durante un proceso diagnóstico inacabado puede convertir una fluctuación en una atribución permanente al hardware.

Estimulación occipital

La estimulación del nervio occipital, ONS, coloca electrodos subcutáneos en región occipital, habitualmente conectados a un generador implantado. Los sistemas convencionales se programan para producir parestesia en una distribución útil; sistemas o programas sin parestesia intentan mejorar tolerancia y cegamiento. La técnica varía en nivel, trayectoria, número de contactos, fijación, túnel y bolsillo. Esta heterogeneidad impide hablar de una «dosis ONS» universal.

En migraña crónica refractaria, ensayos controlados previos no ofrecieron una historia uniformemente positiva. Algunos no alcanzaron su desenlace primario pese a señales en variables secundarias; otros mostraron diferencias modestas y una carga relevante de eventos relacionados con dispositivo 73, 74, 75. Las series abiertas suelen comunicar mayor respuesta, pero seleccionan pacientes que atravesaron cirugía, programación y seguimiento, y están expuestas a regresión, cointervenciones y pérdida diferencial.

El ensayo controlado publicado en 2026 es especialmente informativo. Evaluó estimulación occipital burst sin parestesia en migraña crónica resistente para reducir el desenmascaramiento. No mostró superioridad frente al placebo durante la fase aleatoria; el grupo placebo tuvo más respondedores y se registraron ocho eventos graves relacionados con el tratamiento 21. Una fase o serie posterior no debe borrar ese contraste. El resultado tampoco prueba que ningún paciente pueda beneficiarse; cambia la estimación previa y eleva el umbral para indicar fuera de investigación.

En cefalea en racimos crónica, cohortes y estudios controlados han evaluado ONS. El programa ICON comparó intensidades y comunicó reducción de ataques en una población muy refractaria, pero la interpretación del control activo y de la dosis requiere cuidado 76, 77. La selección y el seguimiento pertenecen a unidades de cefalea y neuromodulación con capacidad quirúrgica. Un dolor orbitario con síntomas autonómicos no basta: deben verificarse el diagnóstico, la cronicidad y la ausencia de imitadores oculares y vasculares.

Ganglio esfenopalatino

La estimulación implantada del ganglio esfenopalatino, SPG, se desarrolló para cefalea en racimos, con un neuroestimulador situado en fosa pterigopalatina y activación por el paciente. En un ensayo controlado de cefalea en racimos crónica, la estimulación completa produjo alivio agudo de una proporción de ataques y se observó en algunos pacientes una reducción preventiva de frecuencia 22. Seguimientos describieron mantenimiento en respondedores y patrones de respuesta aguda o preventiva 78, 79, 80.

La proximidad a V2 y la vía quirúrgica explican eventos como alteración sensitiva maxilar, dolor e inflamación; posición y migración condicionan la respuesta. El dispositivo no es un implante ocular pese a que trate dolor orbitario. Tampoco equivale a un bloqueo del ganglio ni a una radiofrecuencia: cambia duración, reversibilidad y daño tisular. La disponibilidad de sistemas históricos o actuales varía por región; antes de recomendar se verifica que exista un sistema soportado, equipo implantador, programación y estrategia ante retirada.

Estimulación trigeminal periférica y de campo

La estimulación de ramas supraorbitaria, supratroclear, infraorbitaria u otras, y la estimulación de campo nervioso periférico, PNS/PNFS, se han usado en neuropatías craneofaciales, dolor posherpético, postraumático y cefaleas. Los electrodos se sitúan subcutáneos cerca del territorio o crean un campo que modula aferencias. Las cohortes pueden mostrar grandes reducciones en pacientes seleccionados; el problema es estimar cuánto corresponde a la intervención y cuánto a selección, ensayo previo, programación y publicación.

Un metaanálisis de estimulación de campo periférico para dolor trigeminal encontró una reducción sustancial del dolor, junto con una tasa de revisión quirúrgica cercana a un tercio 24. Revisiones posteriores confirman heterogeneidad de diagnósticos, blancos y sistemas 81, 82. La magnitud media no debe trasladarse a dolor corneal neuropático: puede no haber lesión demostrable de una rama accesible, el territorio corneal pertenece a V1 pero su aferencia no se reproduce simplemente colocando un cable frontal, y la fotofobia puede depender de redes más amplias.

Existen series de estimulación periférica de V1 en neuralgia posherpética oftálmica y dolor frontal refractario, con señales de alivio 83. Antes de plantearla se distingue dolor cutáneo V1 de dolor intraocular o corneal, se mapea alodinia y déficit, y se valora la piel donde quedará el electrodo. Una hipoestesia corneal concurrente aumenta la obligación de proteger superficie, pero no predice respuesta del implante.

La fase de prueba, cuando se emplea, estima tolerancia, cobertura y señal de beneficio. No es un ensayo aleatorizado y enriquece de forma intensa la población implantada. Un bloqueo nervioso positivo no predice de manera fiable el éxito de ONS o PNS y uno negativo no lo excluye; anestesia y estimulación modifican la red de forma diferente 84. Por ello, el bloqueo puede contribuir al diagnóstico o a la planificación, pero no debe convertirse en puerta automática.

Ganglio de Gasser y blancos centrales

La estimulación del ganglio de Gasser o de raíces trigeminales se reserva para dolor facial neuropático extremo en centros expertos. El acceso se aproxima a estructuras vasculares, durales y craneales; la distribución sensorial puede cambiar con la posición; y la programación debe equilibrar cobertura y disestesia. Series contemporáneas comunican respuestas en neuropatía trigeminal refractaria, pero sin la certeza de un ensayo comparativo amplio 85, 86, 87, 88. Para dolor ocular, la posibilidad de modificar V1 se acompaña de un riesgo conceptual: aliviar dolor no restaura sensibilidad protectora ni elimina neurotrofia.

La estimulación de corteza motora y la estimulación cerebral profunda se han utilizado en dolor neuropático facial o cefaleas muy seleccionadas. Son procedimientos neuroquirúrgicos centrales con evidencia fundamentalmente observacional y riesgos propios; no representan el siguiente escalón habitual después de fracasar un dispositivo externo. Las revisiones de DBS para cefalea en racimos describen posibles respuestas y eventos graves, incluida hemorragia, y subrayan la selección excepcional 89. Este capítulo las delimita; la neuroablación y la cirugía del dolor se desarrollan en CH-40.

TAB-CH39-09 — Implantes: diana, candidato y coste de reversibilidad

Sistema/diana	Contexto con evidencia	Candidato mínimo	Daños y carga dominantes	Límite para dolor ocular
ONS occipital	migraña crónica o racimos extremadamente refractarios	diagnóstico especializado, fracaso documentado, capacidad de seguimiento	migración, infección, erosión, fractura, revisión, dolor de bolsillo	beneficio referido al síndrome; ensayo de 2026 negativo en migraña
SPG implantado	racimos crónica seleccionada	ataques bien caracterizados y sistema/equipo disponibles	déficit V2, dolor, infección, posición y reintervención	dolor orbitario no equivale a origen ocular
PNS supraorbitaria, infraorbitaria o de campo	neuropatía craneofacial focal, posherpética o traumática	territorio reproducible y prueba multidisciplinar	migración, erosión, infección, cobertura, revisión frecuente	evidencia corneal directa ausente
ganglio de Gasser/trigeminal profundo	neuropatía trigeminal grave seleccionada	centro experto y fracaso de alternativas	hemorragia, lesión neural, disestesia, infección, hardware	aliviar no restaura protección corneal
corteza motora/DBS	dolor facial o cefalea excepcionales	evaluación neuroquirúrgica altamente especializada	convulsión, hemorragia, neuropsiquiatría, hardware	no es escalón rutinario del dolor ocular

Procedencia: síntesis original de ensayos, cohortes y guías 21, 22, 24, 90, 91. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión multidisciplinar pendiente.

Técnica como cadena de seguridad

La técnica empieza antes del quirófano. El equipo acuerda diagnóstico, diana, lateralidad, desenlace, prueba cuando corresponda y umbral de explantación. Se registra estado neurológico y cutáneo; en territorios V1, sensibilidad facial, córnea, párpado y visión. Se identifica material exacto y condiciones de resonancia. El consentimiento incluye que un sistema puede funcionar y aun requerir revisión por migración o agotamiento, o no funcionar pese a una prueba positiva.

Durante la implantación, el objetivo es situar contactos sin lesión, obtener cobertura o campo previsto y reducir tensión. La asepsia, profilaxis conforme a protocolo local, hemostasia, anclaje, túneles y bolsillo determinan complicaciones. No existe una receta anatómica única que este texto pueda trasladar con seguridad entre sistemas. La descripción operativa definitiva pertenece a la instrucción del fabricante, entrenamiento del implante y anatomía individual; la monografía aporta los puntos de decisión y de verificación.

Después se separan curación y programación. Incrementar intensidad ante dolor posoperatorio puede enmascarar infección o desplazamiento. Las primeras sesiones buscan una ventana tolerable y reproducible; se documentan configuración, amplitud, anchura, frecuencia, modo y tiempo de uso. Cuando hay parestesia, su cobertura se compara con el territorio, sin exigir coincidencia perfecta como prueba causal. Cuando no la hay, el diario es aún más importante para evitar atribuir toda fluctuación al programa.

Complicaciones: del síntoma al sistema completo

Migración o rotación pueden cambiar cobertura, elevar consumo o producir estimulación dolorosa. Fractura y fallo de conexión generan intermitencia o pérdida brusca. Erosión y dehiscencia amenazan infección; una pequeña exposición de hardware no se trata como una dermatitis superficial. Infección profunda puede requerir explantación. Seroma, hematoma y dolor de bolsillo necesitan evaluación anatómica. La revisión no es un evento administrativo: repite riesgos quirúrgicos y modifica la estimación de beneficio neto.

La compatibilidad con resonancia pertenece al sistema completo: generador, electrodos, extensiones, posición, integridad y modo. «MR Conditional» no significa seguro en cualquier resonancia. Un paciente con dolor ocular puede necesitar neuroimagen en el futuro; elegir un sistema incompatible impone un coste diagnóstico. Se entrega tarjeta del implante, modelo y contactos del centro, y esa información debe poder recuperarse aunque cambie de hospital.

Los eventos neurológicos u oculares se trían por gravedad, no por proximidad temporal. Déficit focal, alteración visual persistente, síndrome meníngeo, fiebre, secreción, dolor desproporcionado o deterioro rápido requieren evaluación urgente. Una nueva anestesia corneal o disminución de parpadeo aferente puede ser silenciosa para el paciente precisamente porque el implante reduce dolor. El control objetivo protege frente a esa paradoja.

ALG-CH39-04 — Complicación de un implante: rescatar al paciente antes que al dispositivo

SÍNTOMA NUEVO EN PORTADOR DE IMPLANTE
              ↓
¿alarma sistémica, neurológica, visual o infecciosa?
 SÍ → desactivar si es seguro + evaluación urgente + imagen/cultivo según cuadro
      └─ no manipular ni reprogramar una posible infección para “probar”
 NO
              ↓
¿herida, erosión, colección o dolor de bolsillo?
 SÍ → valoración quirúrgica precoz; determinar profundidad e integridad
 NO
              ↓
¿cambio de cobertura, choque, intermitencia o pérdida de eficacia brusca?
 SÍ → interrogación · impedancias · radiología dirigida · revisar migración/fractura
 NO
              ↓
¿pérdida gradual sin fallo técnico?
     revisar diagnóstico · diario · programación · cointervenciones · tolerancia
              ↓
CONTINUAR · REPROGRAMAR · REVISAR · EXPLANTAR
según beneficio neto, daño, preferencia y posibilidad real de seguimiento

Procedencia: elaboración original basada en revisiones de complicaciones y guías de consenso 92, 93, 94, 90, 91. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Selección, prueba y retirada

El candidato ideal no es quien puntúa más dolor, sino quien tiene un síndrome razonablemente estable, objetivo medible, alternativas agotadas de forma verificable, riesgo quirúrgico aceptable y capacidad de mantener el sistema. La evaluación psicológica no pretende decidir si el dolor es «real»; identifica expectativas, afrontamiento, consumo, comorbilidad, apoyo y barreras que afectan resultado. La presencia de depresión o ansiedad no es por sí sola una exclusión, pero su tratamiento puede mejorar seguridad y medición.

Una prueba temporal positiva puede aumentar confianza, aunque el umbral de éxito debe fijarse antes. Un 50 % de reducción de una escala es una convención frecuente, no la única definición de beneficio: sueño, función y reducción de crisis pueden importar. También se contabilizan efectos adversos, carga de uso y medicación. Cambiar el criterio después de ver el resultado favorece implantación por inercia.

La retirada se conversa antes de implantar. Ausencia persistente de beneficio, infección, erosión, fallo repetido, necesidad de imagen incompatible o preferencia del paciente pueden justificar explantación. El hardware abandonado conserva implicaciones de infección, migración y resonancia; dejarlo no es equivalente a volver al estado inicial. Las responsabilidades de recambio y seguimiento no deben quedar sin propietario cuando el paciente se desplaza o el fabricante cambia.

Seguridad comparativa y proporcionalidad

La comparación no es entre implante y nada, sino entre implante, continuar el estado actual y alternativas disponibles. En un síndrome devastador, años de discapacidad y toxicidad farmacológica pueden justificar un riesgo que sería inaceptable en dolor moderado. Sin embargo, la desesperación no aumenta la calidad de la evidencia. Cuanto mayor sea la irreversibilidad, más estricta debe ser la validación diagnóstica y más explícita la incertidumbre.

Las guías de estimulación periférica y consenso de selección recomiendan evaluación multidisciplinar, prueba o estrategia justificable, profilaxis y seguimiento, pero las recomendaciones se apoyan a menudo en evidencia de certeza limitada y experiencia 90, 91. La etiqueta «consenso» no transforma una cohorte en ensayo. Debe informar cómo proceder cuando se decide intervenir, no fingir que la decisión está resuelta para cada fenotipo.

El sistema opioide ante un implante

Una neuromodulación exitosa puede reducir el consumo de opioides sistémicos y con ello sedación, hiperalgesia o riesgo de dependencia; ese resultado es clínicamente relevante. No demuestra que el implante actúe mediante receptores opioides. Estudios experimentales de estimulación y analgesia descendente permiten una interacción con opioides endógenos, pero diana, parámetros y exposición previa pueden modificarla. No se identificó evidencia humana directa de participación de receptores opioides del globo en ONS, SPG, PNS trigeminal o estimulación ganglionar para dolor ocular.

La señalización corneal, retiniana y OGF–OGFr mantiene interés estratégico porque podría influir en nocicepción, inflamación o reparación, pero un implante periférico no debe utilizarse como experimento receptorial implícito. En especial, OGFr regula crecimiento y cicatrización y no es un receptor analgésico opioide clásico. La investigación futura debería medir por separado analgesia, sensibilidad protectora y reparación epitelial; una reducción de dolor con peor neurotrofia sería un resultado biológicamente distinto y clínicamente peligroso.

Controversias de la neuromodulación implantable

El enmascaramiento y el placebo quirúrgico

La parestesia revela con frecuencia el tratamiento; la cirugía, el seguimiento y la programación amplifican expectativa. Los programas sin parestesia mejoran el diseño, pero no eliminan pistas por recarga, sensación o cambios de programación. El ensayo negativo de ONS de 2026 demuestra por qué un control creíble puede modificar la conclusión 21. No es lícito descartar el resultado como «placebo demasiado fuerte» y conservar solo series favorables.

Cobertura del territorio frente a modulación de red

Algunos modelos buscan que la parestesia cubra el dolor; otros actúan sin sensación. Una buena cobertura puede facilitar programación, pero no valida el diagnóstico, y una cobertura incompleta no siempre impide respuesta. Exigir coincidencia perfecta puede promover múltiples electrodos y más riesgo sin evidencia proporcional. La diana se justifica por síndrome y datos, no solo por el mapa sensorial obtenido en quirófano.

Innovación, obsolescencia y dependencia tecnológica

Los sistemas cambian más rápido que la evidencia a largo plazo. Un dispositivo puede quedar sin soporte, consumibles o actualización; un fabricante puede desaparecer; una autorización puede no trasladarse de país. Estos son daños previsibles, no cuestiones logísticas menores. El centro debe tener un plan para programación, recambio, resonancia, urgencias y explantación independiente de una sola persona.

Errores frecuentes en CH-39.04

1. Llamar «refractario» a un dolor cuyo diagnóstico o tratamientos previos no están documentados.
2. Presentar una serie abierta como si estimara el efecto frente a placebo quirúrgico.
3. Omitir el ensayo controlado negativo de ONS de 2026.
4. Usar respuesta a bloqueo como predictor determinista de implante.
5. Confundir alivio de dolor V1 con recuperación de sensibilidad corneal.
6. Tratar migración, revisión o resonancia como cuestiones técnicas externas al beneficio.
7. Reprogramar ante dolor e infección posible antes de evaluar la herida.
8. Implantar sin propietario claro del seguimiento y del explante.
9. Transferir resultados de racimos, migraña o dolor posherpético al dolor corneal.
10. Inferir mecanismo opioide ocular a partir de reducción de consumo sistémico.

Controversias transversales

¿Tratar el ojo, el nervio o la red?

La pregunta presupone una exclusividad que muchos pacientes no tienen. Una lesión de superficie puede mantener aferencia, una neuropatía puede amplificarla y la migraña puede transformar fotofobia y dolor. El tratamiento causal ocular, la rehabilitación sensorial y la prevención de cefalea pueden ser simultáneos. La respuesta a uno no invalida los otros. La prioridad se decide por daño reversible, riesgo y contribución probable, no por una teoría única de localización.

¿Cuándo basta la mejoría individual?

Una respuesta individual puede justificar continuidad cuando el diagnóstico es razonable, la prueba estaba predefinida, el beneficio es reproducible y el daño/coste son aceptables. No justifica convertir la intervención en estándar para el fenotipo. Cuanto más invasiva y costosa sea la opción, menos suficiente resulta una experiencia no controlada. Esta asimetría explica por qué una prueba doméstica de bajo riesgo y un implante no requieren el mismo umbral.

¿Es la neuromodulación una alternativa a los opioides?

Puede reducir necesidad de opioides en algunos pacientes, pero no se debe prometer sustitución ni retirada brusca. La reducción, cuando es apropiada, se planifica según dosis, duración, comorbilidad y riesgo de abstinencia. Tampoco puede utilizarse la retórica «no farmacológica» para ocultar riesgos quirúrgicos o tecnológicos. El valor está en un balance diferente, no en ausencia de biología.

Puntos clave

1. La localización ocular o retroocular no define la indicación; primero se diagnostica el síndrome y se excluye daño ocular u orbitario tratable.
2. La evidencia más sólida del capítulo corresponde a onabotulinumtoxinA en migraña crónica con protocolo PREEMPT.
3. PREEMPT estudió 155–195 unidades; la etiqueta estadounidense consultada recomienda 155 unidades, 31 sitios, siete áreas y 12 semanas. Ensayo y ficha no deben fusionarse.
4. Las unidades de los productos botulínicos no son intercambiables y no existe una conversión universal segura.
5. La preparación se documenta desde vial y diluyente hasta concentración, sitios, total administrado, desperdicio y exposición acumulada.
6. Ptosis, alteración de parpadeo, lagoftalmos, exposición y diplopía convierten el examen ocular en parte de la seguridad de la toxina.
7. La evidencia directa en dolor ocular neuropático y fotofobia es prometedora, pero procede de cohortes, series y un piloto pequeño; no define un estándar.
8. Mejorar fotofobia o sensación de sequedad no demuestra reparación de superficie ocular.
9. TENS periocular tiene evidencia ocular directa limitada; eTNS, nVNS, REN y sTMS poseen evidencia e indicaciones principalmente para migraña o cefaleas específicas.
10. Cada dispositivo se prescribe por modelo, diana, pauta, edad, jurisdicción y contraindicación; no existe efecto regulatorio de clase.
11. sTMS portátil, rTMS clínica y tDCS son tecnologías distintas y sus parámetros no son convertibles.
12. La adherencia y la calidad de aplicación forman parte de la dosis y deben revisarse antes de declarar fracaso.
13. Un implante añade cirugía, hardware, programación, revisiones, resonancia y dependencia de soporte; no es una simple intensificación de TENS.
14. El ensayo controlado de ONS publicado en 2026 no mostró superioridad frente a placebo y obliga a elevar el umbral de indicación en migraña.
15. ONS, SPG y PNS trigeminal pueden beneficiar a seleccionados, pero la evidencia no se transfiere automáticamente al dolor corneal neuropático.
16. Un bloqueo positivo no predice con certeza la respuesta a estimulación; una respuesta a estimulación tampoco localiza de forma definitiva el generador.
17. La seguridad de un implante exige un plan previo para infección, migración, fallo, revisión, resonancia y explantación.
18. Existen interacciones preclínicas entre toxina, estimulación y sistemas opioides endógenos, pero no se ha demostrado un mecanismo clínico mediado por receptores opioides del globo.
19. OGFr debe distinguirse de MOP, DOP, KOP y NOP: regula crecimiento y reparación, no es un receptor analgésico opioide clásico.
20. La continuidad de cualquier intervención requiere beneficio funcional neto, objetivo medible y reevaluación; el calendario o la presencia del dispositivo no son razones suficientes.

Conclusiones

Toxina botulínica y neuromodulación permiten tratar componentes del dolor ocular desde músculos, nervios periféricos, cuello, brazo, corteza o sistemas implantados. Su potencia conceptual reside en reconocer que la experiencia ocular puede generarse o amplificarse en una red; su peligro conceptual consiste en convertir la respuesta a distancia en una explicación anatómica falsa.

OnabotulinumtoxinA en migraña crónica dispone de la evidencia y la técnica más maduras. Su uso seguro requiere nombrar producto, no convertir unidades, separar la pauta regulatoria del protocolo de ensayo y proteger la función ocular. En dolor ocular neuropático y fotofobia, las señales clínicas merecen investigación y pruebas individuales seleccionadas, pero todavía no permiten fijar dosis ni mapas como estándar.

La neuromodulación no invasiva ofrece opciones reversibles con perfiles diferentes. TENS periocular es la más directamente estudiada en dolor ocular; los dispositivos trigeminales, vagales, remotos y magnéticos se sostienen principalmente en migraña y cefaleas. El tratamiento se elige por dispositivo exacto y síndrome, y se cierra mediante una prueba trazable.

Los implantes quedan para refractariedad extrema y validada. Las respuestas abiertas deben equilibrarse con controles, complicaciones y el ensayo negativo contemporáneo de ONS. La reversibilidad quirúrgica es incompleta: retirar no borra cicatriz, riesgo ni decisiones de imagen. Por ello, el plan de rescate y seguimiento forma parte de la indicación inicial.

El sistema opioide ocular es una frontera estratégica, no una explicación ya resuelta. La biología corneal y retiniana, las interacciones preclínicas de toxina y la analgesia endógena justifican investigación mecanística. Hoy no permiten seleccionar toxina o dispositivo ni atribuir su respuesta a MOP, DOP, KOP, NOP u OGFr del globo. Mantener esta separación entre plausibilidad y prueba protege tanto la innovación como al paciente.

Lagunas de conocimiento y agenda de investigación

1. Ensayos controlados de toxina pericraneal en dolor ocular neuropático con fenotipo, mapa, dosis y comparador definidos.
2. Separación prospectiva de dolor, fotofobia, sensación de sequedad, signos de superficie y función visual.
3. Biomarcadores que distingan respuesta migrañosa, periférica corneal y nociplástica sin convertir una prueba terapéutica en diagnóstico.
4. Comparación de 155 unidades fijas frente a adaptaciones justificadas cuando el objetivo incluye síntomas oculares.
5. Registro sistemático de parpadeo, cierre, sensibilidad y eventos corneales en ensayos de toxina para cefalea.
6. Ensayos mayores de TENS periocular con control sensorial creíble, dosis estable y seguimiento suficiente.
7. Estudios de efectividad comparativa entre eTNS, nVNS, REN, sTMS y farmacoterapia en migraña con fotofobia o dolor retroocular.
8. Parámetros, adherencia y desenlaces comunes que permitan comparar dispositivos sin suponer efecto de clase.
9. Predictores validados de respuesta y de complicación para ONS, SPG y PNS trigeminal.
10. Registros de hardware, revisión, explantación, resonancia y obsolescencia con seguimiento largo.
11. Ensayos implantables con controles creíbles, desenlaces funcionales y publicación completa de eventos graves.
12. Investigación humana que pruebe o refute participación de MOP, DOP, KOP o NOP en la respuesta ocular a toxina o estimulación.
13. Estudios que separen los receptores opioides clásicos del eje OGF–OGFr y midan simultáneamente analgesia y reparación corneal.
14. Evaluación de cómo exposición crónica a opioides modifica respuesta a neuromodulación en dolor ocular sin inferir causalidad desde consumo.
15. Modelos asistenciales compartidos entre oftalmología, neurología, anestesia/dolor y neurocirugía que midan tiempo diagnóstico, seguridad y resultados.

Fecha y alcance de la búsqueda

La búsqueda estructurada de este capítulo se cerró el 19 de agosto de 2026. Incluyó PubMed/MEDLINE, recuperación de texto completo legalmente accesible en PubMed Central y verificación de fuentes regulatorias oficiales de DailyMed/NLM, AEMPS y FDA. Se seleccionaron 192 referencias de 2.011 candidatos PubMed únicos; 118 fuentes sustentan afirmaciones registradas en el claim ledger. Se recuperaron 78 textos completos válidos en formato estructurado; para las fuentes sin texto completo accesible se limitó la atribución a lo verificable en resumen, metadatos o documento oficial. Las indicaciones de producto y dispositivo se citan con jurisdicción, modelo y documento y deben reauditarse antes de publicación.

La búsqueda no pretendió demostrar equivalencia entre sistemas ni reconstruir instrucciones de fabricante. La evidencia implantable incluye sistemas históricos, configuraciones fuera de indicación y disponibilidad regional variable. Ninguna mención constituye autorización automática para un país, una edad o un síndrome diferentes de los declarados.

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