Capítulo 29. Fundamentos del dolor neuropático corneal

CAPÍTULO 29 Sección VI Dolor neuropático corneal y dolor ocular persistente

Sinopsis

El dolor neuropático corneal obliga a abandonar dos simplificaciones. La primera es que el dolor de la superficie ocular debe guardar proporción con la tinción, la inestabilidad lagrimal o la inflamación visible. La segunda es la inversa: que todo dolor intenso con pocos signos sea neuropático. La córnea es un órgano somatosensorial densamente inervado, integrado con el parpadeo, la lagrimación, la inmunidad y circuitos trigeminales que alcanzan tronco, tálamo y corteza. Una lesión pequeña puede generar una descarga intensa; una lesión extensa puede producir hipoestesia; la regeneración puede restaurar sensibilidad, crear actividad anómala o no cambiar el dolor. Por ello, estructura, función, nocicepción y experiencia dolorosa deben medirse como dominios relacionados, no intercambiables.

La definición general proporciona un punto de partida exigente. Dolor neuropático es el causado por una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial; quemazón, descargas, fotoalodinia o discordancia entre signos y síntomas aumentan la sospecha, pero no sustituyen la demostración de un sustrato plausible. La gradación NeuPSIG —posible, probable y definido— combina historia, distribución neuroanatómica, signos sensoriales y una prueba confirmatoria, y advierte que incluso el grado definido no demuestra siempre que la lesión explique todo el dolor 1, 2. Trasladarla a la córnea es útil si se conserva esa incertidumbre: ni la microscopía confocal, ni la estesiometría, ni el cuestionario, ni el anestésico tópico funcionan como patrón oro autónomo.

La lesión periférica inicia una secuencia dinámica. Denervación, degeneración, brotes, canales transductores alterados, mediadores inflamatorios, células inmunes y glía ganglionar modifican la excitabilidad. Los nociceptores polimodales integran fuerza, temperatura, acidez, hiperosmolaridad y señal TRPV1/TRPA1; los termorreceptores fríos participan en humedad, lagrimación y parpadeo, además de sensaciones desagradables 3, 4. El daño no determina una única trayectoria: puede resolverse, dejar hiposensibilidad, originar hipersensibilidad periférica o contribuir a amplificación central. La presencia de una fibra tortuosa o un «microneuroma» no informa por sí sola si esa fibra descarga, si la descarga llega al encéfalo o si causa el síntoma.

Los fenotipos periférico, central y mixto son hipótesis de predominio, no compartimentos estancos. El alivio completo tras anestesia apoya dependencia de entrada superficial durante una ventana; el alivio parcial o nulo no demuestra centralización exclusiva. En 224 veteranos, el dolor residual tras proparacaína se asoció con mayor sensibilidad evocada en frente y antebrazo, una señal compatible con amplificación generalizada, pero el propio diseño asumió el anestésico como referencia y no validó un diagnóstico causal 5. La fotoalodinia añade retina e ipRGC, vías trigeminales y redes corticales; puede coexistir con migraña, dolor generalizado o sueño alterado sin que ninguna comorbilidad invalide la lesión corneal.

El sistema opioide ocular constituye una razón estratégica de esta obra y exige una separación rigurosa. En córnea animal lesionada, morfina y DAMGO muestran antinocicepción MOP/DOP o MOP; la inhibición de encefalinasas potencia señal opioide periférica; KOP modifica inflamación y neovascularización; NOP se ha demostrado molecularmente en ganglio trigeminal humano, no como terapia corneal. Ninguno de esos hallazgos equivale a eficacia clínica humana. El eje OGF–OGFr es distinto: [Met5]-encefalina actúa como factor de crecimiento, OGFr regula proliferación y naltrexona acelera reparación en córnea humana ex vivo y en modelos diabéticos. Reparación, lágrima o recuperación de estesiometría no son analgesia. La búsqueda específica no encontró estudios que demostraran analgesia o antinocicepción corneal mediada por OGF–OGFr.

Este capítulo desarrolla los fundamentos. CH-30 alberga etiologías y asociaciones; CH-31, la validación y combinación diagnóstica; CH-32, el tratamiento. Aquí el objetivo es más básico y más difícil: enseñar a inferir sin saltos, a reconocer cuándo dos hallazgos son compatibles pero no causales, y a convertir las lagunas del campo en preguntas experimentales verificables.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Diferenciar nocicepción, dolor nociceptivo, dolor neuropático y dolor nociplástico.
2. Adaptar la gradación NeuPSIG a la córnea sin convertirla en un algoritmo validado.
3. Distinguir lesión, denervación, regeneración aberrante, actividad ectópica y sensibilización periférica.
4. Explicar el papel de mecanonociceptores, nociceptores polimodales y termorreceptores fríos.
5. Interpretar TRPV1, TRPA1, TRPM8, Piezo2 y canales de sodio por modelo y desenlace.
6. Describir la unidad epitelio–nervio–inmunidad y la contribución de glía trigeminal.
7. Separar neuroinflamación de inflamación clínica visible y regeneración de analgesia.
8. Usar «periférico», «central» y «mixto» como hipótesis graduadas, no etiquetas binarias.
9. Explicar qué informa y qué no informa el anestésico tópico.
10. Interpretar estesiometría, IVCM, microneuromas y cuestionarios sin circularidad diagnóstica.
11. Integrar fotoalodinia, ipRGC, vía trigeminotalámica y comorbilidad migrañosa.
12. Reconocer cuándo la nociplasticidad es una hipótesis positiva y cuándo es una etiqueta vacía.
13. Evaluar la validez traslacional de modelos de abrasión, déficit lagrimal, toxicidad y lesión nerviosa.
14. Separar MOP, DOP, KOP y NOP por receptor, ligando, tejido, especie, vía y desenlace.
15. Distinguir antinocicepción opioide periférica, modulación inflamatoria y sensibilización latente.
16. Explicar por qué OGF–OGFr no es otro nombre de los receptores opioides clásicos.
17. Interpretar naltrexona por dosis, vía y objetivo sin atribuir analgesia no demostrada.
18. Identificar controversias y experimentos capaces de resolverlas.

Terminología

Nocicepción. Codificación neural de estímulos potencialmente lesivos. Puede existir sin dolor consciente y no cuantifica por sí sola la experiencia.

Dolor nociceptivo. Dolor originado por daño real o amenazante de tejido no neural debido a activación de nociceptores. Una queratitis activa puede producirlo aunque coexista una lesión neural.

Dolor neuropático. Dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial. La cualidad del dolor apoya la hipótesis; no reemplaza el requisito causal.

Dolor nociplástico. Dolor relacionado con nocicepción alterada que no se explica completamente por daño tisular activador de nociceptores ni por lesión o enfermedad somatosensorial demostrada. No significa dolor imaginario ni examen normal 6.

Actividad ectópica. Descarga que nace en axón, soma, neuroma o segmento regenerante sin el estímulo periférico habitual. No puede deducirse de morfología aislada.

Sensibilización periférica. Aumento de respuesta o reducción de umbral de neuronas nociceptivas periféricas. Puede producir hiperalgesia o alodinia, pero esos fenómenos también incorporan procesamiento central.

Sensibilización central. Respuesta aumentada de neuronas nociceptivas centrales a aferencias normales o subumbrales. Es un mecanismo; no es idéntico al descriptor nociplástico.

Fotoalodinia. Dolor o molestia desproporcionada provocados por luz normalmente tolerable. La fotofobia es más amplia y puede incluir aversión, reflejos, malestar o dolor.

Microneuroma. Término morfológico usado en IVCM para engrosamiento o terminación nerviosa anómala. No equivale automáticamente a neuroma histológico ni a generador electrofisiológico.

MOP, DOP, KOP y NOP. Receptores μ, δ, κ y de nociceptina/orfanina FQ. Son entidades farmacológicas distintas; NOP comparte familia estructural, pero posee ligandos y funciones propias.

OGF–OGFr. Eje del factor de crecimiento opioide —[Met5]-encefalina en este contexto— y su receptor de crecimiento. Regula proliferación y reparación; no es un GPCR MOP/DOP/KOP/NOP.

CH-29.01 Conceptos, definiciones y criterios

Del síntoma al mecanismo sin saltar la lesión

La definición revisada de dolor recuerda que la experiencia es personal y no puede reducirse a la actividad de una fibra 7. En la clínica corneal esto tiene una consecuencia doble. El sufrimiento no se invalida porque fluoresceína, osmolaridad o menisco lagrimal parezcan modestos. Pero validar el dolor no significa validar cualquier explicación. «Tiene dolor» y «el dolor es neuropático» son afirmaciones diferentes; la segunda necesita una lesión o enfermedad somatosensorial capaz de producirlo.

La gradación NeuPSIG puede adaptarse como disciplina de razonamiento. El grado posible exige una historia compatible y una distribución plausible. En córnea, la historia incluye cirugía, infección, toxicidad, trauma, enfermedad metabólica o inflamatoria, pero la etiología no se presume: un antecedente LASIK no demuestra que el dolor actual proceda del plexo corneal. El grado probable añade signos sensoriales concordantes en el territorio; hiperestesia, hipoestesia, alodinia o respuestas anómalas pueden apoyarlo. El grado definido requiere una prueba objetiva de la lesión o enfermedad que explique el dolor. IVCM puede demostrar una alteración anatómica, pero no siempre la causa; una neuropatía sistémica puede coexistir; una córnea denervada puede doler por fibras supervivientes o amplificación central. Por eso incluso «definido» conserva un juicio de causalidad 1.

No existe un criterio corneal validado que convierta esta gradación en puntuación. El territorio es pequeño, bilateralmente coordinado y expuesto a estímulos ambientales continuos. Las pruebas sensoriales cambian con edad, lente de contacto, diabetes, cirugía, epitelio, atención y método. Los signos de IVCM se solapan con ojo seco, infección, cirugía y controles. Una formulación prudente sería: «dolor ocular con rasgos neuropáticos y evidencia probable de lesión corneal, con predominio periférico» o «dolor persistente con lesión corneal demostrada y señales de amplificación central». La formulación dice qué se sabe y qué se infiere.

TAB-CH29-01 — Nociceptivo, neuropático y nociplástico

dimensión	nociceptivo	neuropático	nociplástico
requisito	daño o amenaza de tejido no neural con activación nociceptora	lesión/enfermedad somatosensorial causal	nocicepción alterada no explicada plenamente por las dos anteriores
ejemplo corneal	defecto epitelial, inflamación o hiperosmolaridad activas	lesión posquirúrgica con signos sensoriales y sustrato plausible	dolor persistente con amplificación multisensorial positiva y explicación periférica insuficiente
dato que apoya	trayectoria paralela entre lesión y dolor	neuroanatomía, signos sensoriales y prueba de lesión	hipersensibilidad regional/generalizada, comorbilidades y alteración nociceptiva positiva
dato insuficiente	dolor intenso	quemazón, fotoalodinia o pocos signos	examen normal, ansiedad o falta de diagnóstico
coexistencia	puede sensibilizar nervios	puede mantener entrada periférica	puede amplificar una lesión previa
error típico	llamar «solo superficie» a todo dolor	etiquetar por descripción	usarlo como cajón de sastre

Procedencia: elaboración original a partir de IASP/NeuPSIG y síntesis corneal. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

ALG-CH29-01 — Gradación conceptual sin patrón oro ficticio

DOLOR CORNEAL / DE SUPERFICIE PERSISTENTE
                 │
      confirmar experiencia y excluir amenaza activa
                 │
      historia de lesión/enfermedad somatosensorial plausible
          ┌──────┴──────┐
          │ no           │ sí → POSIBLE
          │              │
  buscar nociceptivo,    ├─ signos sensoriales concordantes → PROBABLE
  referido, migrañoso,   │
  nociplástico u otro    └─ prueba de lesión/enfermedad concordante → DEFINIDO
                                      │
                         aún exige juicio de causalidad
                                      │
             perfilar entrada periférica + amplificación central

Seguridad: IVCM, anestésico, estesiometría y cuestionario aportan piezas, no un veredicto. Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

La discordancia signos–síntomas

La expresión «dolor sin tinción» comunica un problema real, pero contiene una inferencia peligrosa. La tinción es una medida parcial de barrera epitelial; no representa osmolaridad, mediadores, descarga neural, ganancia central ni la vida diaria del paciente. A la inversa, la falta de tinción no demuestra neuropatía. Puede haber evaporación intermitente, blefarospasmo, migraña, neuralgia, exposición ambiental, dolor referido o una enfermedad que no estaba activa durante la consulta. Revisiones recientes proponen reconocer dolor nociplástico en parte de esta población, pero admiten que los criterios específicos aún no están validados 8, 9.

El continuo entre ojo seco y dolor neuropático es biológicamente plausible: inflamación e hiperosmolaridad activan nociceptores; la exposición repetida modifica canales y expresión; la lesión y regeneración cambian estructura; el encéfalo aprende y amplifica. Sin embargo, un continuo no borra categorías. Hay que identificar qué proceso domina en cada momento y qué hallazgo haría cambiar la hipótesis. Este criterio de falsabilidad evita que «mixto» se convierta en una respuesta que no puede equivocarse.

CH-29.02 Lesión nerviosa, actividad ectópica y sensibilización

Una aferencia especializada, no un cable uniforme

Los registros de terminales corneales murinas distinguen mecanonociceptores, nociceptores polimodales y dos poblaciones de termorreceptores fríos 4. Los primeros codifican fuerza; los polimodales integran fuerza, calor, hiperosmolaridad, acidez y señal TRPV1/TRPA1; los termorreceptores fríos de actividad alta responden a pequeñas variaciones y participan en humedad y reflejo lagrimal, mientras los de umbral más alto contribuyen a irritación. Esta taxonomía funcional explica por qué «sensibilidad corneal» no es un número único: un filamento mecánico, un chorro de aire, una variación térmica y una solución hipertónica exploran poblaciones y redes distintas.

La lesión corta axones, altera células de Schwann y rompe comunicación epitelio–nervio. La zona denervada puede quedar silenciosa mientras fibras vecinas sensibilizadas generan descarga. En un modelo de colgajo, no se registró actividad dentro de la lesión, pero sí actividad espontánea y respuestas exageradas alrededor; lidocaína, carbamazepina y amitriptilina redujeron la descarga química sin normalizar todas las respuestas mecánicas 10. Este resultado preclínico no prescribe esos fármacos; demuestra que una córnea con menor densidad puede producir más señal desde las fibras supervivientes.

Durante regeneración, el brote axonal busca sus dianas, se ramifica y atraviesa un medio alterado. Tortuosidad, beading, ramificación o terminaciones engrosadas son compatibles con regeneración aberrante, pero la actividad ectópica requiere registro funcional. El término neuroma debe reservarse con cuidado: el neuroma histológico contiene una organización tisular; el «microneuroma» confocal es una apariencia bidimensional. Confundirlos hace que la imagen se convierta en mecanismo sin demostración.

FIG-CH29-01 — Del nociceptor corneal a la experiencia

EPITELIO / ESTROMA
  lesión, osmolaridad, pH, temperatura, fuerza, mediadores
                 │
  mecanonociceptor ─ polimodal TRPV1/TRPA1 ─ termorreceptor TRPM8
                 │
       nervios ciliares → V1 → ganglio trigeminal
                 │
      Vi/Vc ─ reflejos de parpadeo y lagrimación
      Vc/C1 ─ discriminación, defensa y dolor
                 │
        tálamo ↔ tronco/autonómico ↔ corteza/ínsula/cíngulo
                 │
   atención + sueño + ánimo + experiencia + comorbilidad
                 │
              DOLOR PERCIBIDO

Lectura: cada nivel puede modular la señal; ninguno permite inferir por sí solo toda la experiencia. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Canales: transducción no es biomarcador

TRPV1 integra calor, protones, capsaicina y mediadores; TRPA1 responde a irritantes y estrés oxidativo; TRPM8 detecta frío y contribuye a actividad basal; Piezo2 participa en mecanotransducción de bajo umbral. La deleción condicional de Piezo2 redujo corrientes, terminales mecanosensibles y parpadeo evocado en ratón, evidencia convergente de función aguda 11. En un modelo de déficit lagrimal de rata, la conducta y EMG evocadas por salino hipertónico dependieron principalmente de TRPV1, con contribución contextual de TRPM8 12. En conejillo de Indias, el déficit lagrimal sensibilizó respuestas TRPV1 y se acompañó de mayor envoltura por glía satélite en ganglio trigeminal 13.

Estas observaciones no autorizan a medir un canal y diagnosticar un síndrome. La expresión cambia por especie, lesión, célula y tiempo. Un ejemplo extremo es una variante TRPV1 V527M identificada en una paciente con dolor intenso tras LASIK/PRK: en sistemas celulares aumentó la respuesta a acidez y la sensibilización por mediadores lipídicos 14. Es una hipótesis funcional convincente para esa persona, no una frecuencia poblacional, un test genético validado ni prueba de que un antagonista cure el fenotipo.

La inflamación aguda muestra además que canales y poblaciones cambian en direcciones opuestas. La queratitis UV experimental redujo umbral mecánico y aumentó respuesta química de nociceptores, pero deprimió actividad de termorreceptores fríos 15. La queratoconjuntivitis alérgica produjo un patrón parecido, con participación TRPV1/TRPA1 16. Por tanto, «hiperactividad nerviosa» es una abreviatura pobre: una misma córnea puede tener una población sensibilizada y otra hipoactiva.

TAB-CH29-02 — Transductores y excitabilidad

diana	función demostrada	modelo relevante	inferencia permitida	inferencia no permitida
TRPV1	calor, protones, capsaicina, sensibilización inflamatoria	déficit lagrimal, UV, variante funcional	contribuye a excitabilidad polimodal	biomarcador universal o tratamiento humano probado
TRPA1	irritantes/electrófilos, inflamación	alergia, lesión estromal	modula respuesta nociceptiva contextual	causa única del dolor persistente
TRPM8	frío, humedad, actividad basal y reflejos	ojo seco animal	integra homeostasis y disestesia	«receptor de dolor» uniforme
Piezo2	mecanotransducción de bajo umbral	deleción condicional murina	contribuye a mecanonocicepción aguda	diana clínica segura sin efectos sistémicos
Nav	generación/propagación de potenciales	nervio regenerante ex vivo	bloqueo reduce descarga anómala	pauta clínica desde baño ex vivo

Procedencia: elaboración original a partir de estudios seleccionados y revisiones TRP 17, 18. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

FIG-CH29-02 — Lesión y regeneración no siguen una sola trayectoria

LESIÓN
  ├─ denervación → hipoestesia / defecto reflejo / vulnerabilidad epitelial
  ├─ fibras supervivientes → sensibilización periférica
  ├─ brotes → reinervación organizada → recuperación funcional
  ├─ brotes aberrantes → descarga ectópica / neuroma funcional posible
  └─ entrada persistente → plasticidad trigeminal y central

MORFOLOGÍA recuperada ≠ FUNCIÓN normal ≠ AUSENCIA de dolor
DENSIDAD reducida ≠ SILENCIO de todas las fibras

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Modelos humanos y preclínicos

La cirugía refractiva ofrece una lesión humana relativamente definida, pero no es un experimento limpio. Cambian película lagrimal, epitelio, inflamación, uso de medicación y expectativas. En una cohorte de 100 ojos, se comunicó NCP en 13,3 % tras SMILE y 10,5 % tras LASIK; mayor miopía se asoció al desenlace tras SMILE y métricas nerviosas basales menores tras LASIK 19. Son señales de susceptibilidad, no un modelo de predicción validado. La mayoría de los nervios se lesionan en cirugía; solo una minoría de pacientes desarrolla dolor persistente.

Los modelos animales aíslan mejor una lesión, pero sacrifican equivalencia clínica. Constricción del nervio ciliar murino aumentó respuesta a hiperosmolaridad sin elevar tinción y alteró conducta de campo abierto 20. Ligadura del nervio ciliar largo en rata produjo parpadeo, hipersensibilidad y fotofobia, con aumento de TRPV1, TRPM8, Piezo2 y citocinas en ganglio 21. Un modelo posterior de tracción neural describió curvas estímulo–respuesta y elevación de Krt16 22. Cada uno mide una combinación diferente; ninguno demuestra que la misma firma exista en pacientes.

CH-29.03 Neuroinflamación, regeneración y plasticidad

La unidad neuroinmune corneal

La córnea no separa limpiamente inmunidad, epitelio y nervio. El epitelio produce citocinas y factores tróficos; las terminaciones liberan sustancia P, CGRP y otros mediadores; las células dendríticas y macrófagos responden a lesión y proporcionan señales de reparación; queratocitos y células de Schwann participan en matriz y guía; la glía satélite modifica el entorno del soma trigeminal. En diabetes, esta interdependencia se hace visible porque la neuropatía, la inflamación y la mala reparación aparecen juntas 23. Sin embargo, la diabetes tiende a un fenotipo neurotrófico/metabólico y no representa toda NCP.

Neuroinflamación no es sinónimo de infiltrado biomicroscópico. Puede existir una señal en terminal, ganglio o glía sin célula visible en la córnea. También es una palabra funcionalmente ambigua: la respuesta inmune puede sensibilizar mediante TNF, IL-1 o prostanoides y a la vez retirar detritos, guiar regeneración o restaurar barrera. La fase, célula y compartimento deciden el efecto 24, 25.

FIG-CH29-03 — Unidad epitelio–nervio–inmunidad

          PELÍCULA / AMBIENTE
                 │
       epitelio ─ queratocito
         │  \       /  │
   citocinas  neurotrofinas  matriz
         │      \ /      │
  célula dendrítica/macrófago ↔ terminal sensorial/Schwann
                 │
       nervio ciliar → ganglio trigeminal
                 │
          glía satélite / citocinas

La misma señal puede favorecer defensa, sensibilización o reparación
según célula, tiempo, dosis y lesión.

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

Neurotrofinas, lágrima y biomarcadores

NGF ilustra el problema de convertir una molécula en relato único. Es necesario para supervivencia y crecimiento, se usa terapéuticamente en queratopatía neurotrófica y puede aumentar en lesión. En una cohorte de 20 pacientes con NCP y 20 controles, se identificaron 188 proteínas lagrimales desreguladas, NGF más alto, menor longitud/densidad nerviosa y microneuromas mayores 26. En otra cohorte transversal de 180 personas, citocinas y neuromediadores variaron según cirugía refractiva, ojo seco y dolor, con asociaciones diferentes entre grupos 27. Estos datos abren hipótesis; no proporcionan un panel diagnóstico.

La lágrima mezcla secreción lagrimal, conjuntival, epitelial e inflamatoria, cambia con hora, volumen y estímulo, y no localiza la célula de origen. Una proteína elevada puede ser causa, compensación o consecuencia. La proteómica multiplica comparaciones y necesita replicación externa, curvas de calibración y rendimiento fuera de la cohorte de descubrimiento. Por eso CH-31 tratará biomarcadores como candidatos, no como confirmación.

Regenerar no es necesariamente aliviar

Una reinervación eficaz debe recuperar topografía, tipos funcionales, reflejos, trofismo epitelial y una relación estímulo–respuesta útil. La densidad subbasal es solo una de esas dimensiones. En 83 veteranos, la mayoría de métricas IVCM no se relacionó con función; solo aparecieron algunas correlaciones débiles entre área/factalidad, sensibilidad y lágrima 28. El hallazgo refuta la intuición de que más fibras significan automáticamente mejor función o menos dolor.

La queratopatía neurotrófica demuestra el extremo opuesto: poca sensibilidad y mala reparación, pero algunos pacientes mantienen dolor concurrente 29. Un nervio que crece puede restaurar sensación fisiológica, producir parestesias o no modificar una amplificación central ya establecida. Los estudios deben medir por separado cierre epitelial, densidad/arquitectura, estesiometría, actividad eléctrica y dolor. Usar uno como sustituto de los otros oculta precisamente la plasticidad que se pretende entender.

Derivados lipídicos proresolutivos, como resolvinas y protectinas, han mostrado señales preclínicas de menor inflamación y mejor regeneración, pero no existe una eficacia establecida para NCP humana 30. Su importancia conceptual es otra: resolver inflamación y promover reparación puede cambiar la entrada periférica sin actuar como analgésico directo.

TAB-CH29-04 — Modelos y validez traslacional

modelo	lesión/estado	desenlace accesible	ventaja	amenaza principal
refractiva humana	corte nervioso + superficie + medicación	síntomas, estesiometría, IVCM, lágrima	relevancia clínica	confusión y definición del caso
abrasión/álcali	epitelio, inflamación y nervio	reparación, conducta, morfología	reproducible	mezcla nocicepción y neuropatía
déficit lagrimal	hiperosmolaridad e inflamación crónica	TRP, reflejos, descarga	modela entrada persistente	no es lesión neural primaria
BAK	toxicidad epitelial + inflamación + denervación	tinción, células, sensibilidad, conducta	fenotipo estable	lesión múltiple no específica 31
constricción/ligadura/tracción	nervio ciliar	hipersensibilidad, fotofobia, TG	lesión somatosensorial directa	cirugía, especie y conducta
ex vivo/célula	terminal, canal o tejido aislado	descarga, corriente, señalización	mecanismo controlado	pierde experiencia y sistema

Procedencia: elaboración original a partir de la revisión de modelos 32 y estudios seleccionados. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

CH-29.04 Fenotipos periférico, central y mixto

Fenotipos de predominio

Un fenotipo predominantemente periférico mantiene una entrada corneal relevante: dolor provocado por viento, evaporación, contacto o químicos; signos sensoriales locales; trayectoria con lesión; alivio sustancial al reducir la entrada. Un fenotipo con amplificación central muestra persistencia desproporcionada a la entrada actual, campos de hipersensibilidad más amplios, aftersensations, fotoalodinia multisensorial o comorbilidad de dolor generalizado. El fenotipo mixto exige evidencia positiva de ambos. No debe emplearse para resolver una evaluación incompleta.

La palabra «central» no significa psicológico ni irreversible. Describe procesamiento en ganglio de segundo orden, tronco, tálamo, corteza y modulación descendente. Factores cognitivos, sueño, ansiedad y ánimo cambian la experiencia a través de circuitos biológicos, pero su presencia no invalida una lesión periférica. En cohortes de NCP, depresión y calidad de vida reducida coexisten con anomalías nerviosas 33; la dirección causal no se decide en un estudio transversal.

FIG-CH29-04 — Entrada, ganancia y fenotipo

ENTRADA CORNEAL ──────────────── GANANCIA CENTRAL
      alta / baja                    alta / baja

alta + baja  → predominio periférico
alta + alta  → mixto con entrada mantenida
baja + alta  → predominio central/nociplástico posible
baja + baja  → reconsiderar localización, medición y diagnóstico

La posición cambia con tratamiento, sueño, inflamación y tiempo.
Una sola consulta no congela el fenotipo.

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

El anestésico tópico como perturbación, no como veredicto

La proparacaína bloquea durante un tiempo la generación o conducción de aferencia superficial. Si el dolor desaparece, la entrada periférica es necesaria en ese momento. No se demuestra que no exista plasticidad central: un sistema sensibilizado puede quedar silencioso al retirar su entrada. Si el dolor persiste, tampoco se demuestra un origen exclusivamente central. Puede haber entrada profunda, exposición palpebral, fotofobia retinotrigeminal, concentración/tiempo inadecuados, epitelio alterado, dolor referido o un componente periférico que no se bloqueó.

En el estudio de 224 veteranos, quienes mantuvieron dolor tras anestesia comunicaron más descriptores neuropáticos y mostraron mayor sensibilidad en frente y antebrazo 5. El resultado es compatible con amplificación generalizada, pero la población era predominantemente masculina y el estudio trató la persistencia como marcador de centralización sin un estándar independiente. En un estudio fMRI de ocho casos y ocho controles, la luz activó más regiones trigeminales, S1, cíngulo e ínsula en los casos; el anestésico redujo algunas activaciones y el dolor de forma variable 34. La observación importante es la interacción: una manipulación periférica puede modular una red central.

IVCM: la controversia del microneuroma

Un estudio retrospectivo comparó 25 pacientes con NCP, 30 con ojo seco y 16 controles. Encontró microneuromas en todos los casos y en ningún comparador, con sensibilidad y especificidad del 100 % 35. La señal generó entusiasmo porque parecía ofrecer el biomarcador ausente. Otra cohorte encontró microneuromas en 22 % de personas sintomáticas sin cirugía, 11 % de controles asintomáticos y 6 % tras refractiva, sin diferencia significativa ni relación con rasgos neuropáticos 36. Las diferencias pueden proceder de definición morfológica, selección, región, número de imágenes, lector y diagnóstico clínico incorporado.

La conclusión no es que IVCM carezca de valor. Demuestra nervios, células y arquitectura in vivo y puede documentar una lesión plausible. La conclusión es más precisa: una forma confocal no es patognomónica hasta que una definición reproducible, lectura enmascarada y estándar independiente produzcan rendimiento externo. Tampoco la menor densidad distingue NCP de ojo seco: en el primer estudio de microneuromas, ambos grupos tenían densidad reducida. CH-31 desarrollará la adquisición y lectura; aquí basta con separar «veo una anomalía» de «he demostrado el generador».

Estesiometría y cuestionarios

La estesiometría mecánica mide detección o dolor frente a un estímulo. En 129 veteranos, umbrales menores se asociaron débilmente con más síntomas y dolor evocado, mientras los signos se relacionaron poco 37. La edad y variables como PTSD influyeron. El Cochet–Bonnet contacta el epitelio; la estesiometría sin contacto puede separar mecánico, térmico o químico. No deben agregarse como si midieran la misma variable.

OPAS cuantifica intensidad, interferencia, desencadenantes y evolución; mostró consistencia y validez inicial en 102 pacientes, con solo 21 en seguimiento 38. NPSI-Eye adapta cualidades neuropáticas y mostró fiabilidad test–retest alta en 397 participantes 39. Ninguno confirma etiología. Usar una puntuación como criterio de inclusión y después declarar que valida la misma entidad introduce circularidad.

TAB-CH29-03 — Herramientas como ventanas mecanísticas

herramienta	mide	hallazgo útil	no demuestra
anestésico tópico	dependencia transitoria de entrada superficial	alivio completo/parcial/nulo preespecificado	centralización exclusiva o etiología
estesiometría	umbral/respuesta por modalidad	hipo/hiperestesia concordante	dolor espontáneo o actividad ectópica
IVCM	morfología nerviosa/celular	lesión plausible, seguimiento	descarga, causalidad o patognomía
OPAS	intensidad, interferencia, factores	carga y respuesta longitudinal	mecanismo neuropático
NPSI-Eye	cualidades neuropáticas	fenotipado sintomático	lesión somatosensorial
fotosensibilidad	umbral de molestia/dolor luminoso	cuantificación psicofísica	vía causal única
comorbilidad	vulnerabilidad/contexto	probabilidad de amplificación	explicación invalidante del ojo

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

Fotoalodinia, ipRGC y convergencia

La luz puede empeorar dolor sin que el estímulo alcance la córnea como fuerza o químico. En ratón, las ipRGC son una vía principal, pero no exclusiva, de aversión luminosa 40. En humanos, la fotofobia integra retina, trigémino, tálamo, tronco y redes afectivas 41, 42. La película lagrimal y el blefaroespasmo pueden aumentar entrada periférica; una migraña puede aumentar ganancia; ambas pueden coexistir.

Un analizador de fotosensibilidad mostró umbral menor en 36 personas con dolor ocular crónico que en 39 controles, sin discriminar subtipos; fibromialgia explicó parte importante de la variación 43. El resultado convierte la fotoalodinia en una medida, no en una localización. La comorbilidad migrañosa es especialmente frecuente y comparte procesamiento trigeminotalámico 44, 45. Preguntar por días de cefalea, aura, náusea y antecedentes familiares no desvía del ojo: evita atribuir a la córnea una red multisensorial completa.

Frontera nociplástica

La hipótesis nociplástica gana fuerza cuando existe alteración nociceptiva positiva —hipersensibilidad regional/generalizada, aftersensations, integración temporal anómala, fotofobia amplia— y el daño tisular o la lesión somatosensorial demostrada no explican la magnitud o distribución. Pierde valor cuando solo significa «no encuentro nada». Migraña, fibromialgia, dolor generalizado, sueño y ánimo son moduladores y condiciones superpuestas; no son pruebas diagnósticas ni razones para retirar seguimiento oftalmológico. El ojo seco se ha propuesto como condición dolorosa superpuesta en algunas poblaciones 46, pero una asociación poblacional no etiqueta al individuo.

CH-29.05 Sistema opioide ocular y fronteras nociplásticas

Dos familias que comparten vocabulario y no función

El vocabulario «opioide» reúne procesos diferentes. MOP, DOP y KOP son receptores GPCR clásicos; NOP comparte arquitectura, pero reconoce nociceptina/orfanina FQ y posee farmacología propia. OGF–OGFr es un eje de crecimiento. [Met5]-encefalina puede participar como péptido opioide o denominarse OGF cuando se estudia control proliferativo. Naltrexona puede antagonizar receptores clásicos o interrumpir OGF–OGFr según exposición y sistema. Por ello nunca basta escribir «opioide»: hay que especificar receptor/eje, ligando, especie, tejido, lesión, método, vía y desenlace.

FIG-CH29-05 — MOP/DOP/KOP/NOP en la vía corneal

CÓRNEA LESIONADA (predominio animal)
  MOP ─ DAMGO → ↓ conducta + ↓ descarga ciliar
  MOP/DOP ─ morfina → ↓ hiperalgesia + ↓ inflamación
  encefalinas ↑ por inhibición de peptidasas → antinocicepción periférica
  KOP ─ nalfurafina → ↓ inflamación/neovascularización (dolor no medido)

GANGLIO TRIGEMINAL
  MOP murino en aferentes V1 inflamados
  N/OFQ + ARNm NOP en tejido humano (función corneal no demostrada)

Ninguna flecha equivale a eficacia clínica humana.

Procedencia: elaboración original a partir de estudios seleccionados. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

MOP y DOP: antinocicepción dependiente de lesión

En córnea de rata cauterizada, morfina tópica a 5 µM redujo parpadeo provocado por capsaicina, edema e infiltración; no cambió la respuesta de la córnea sana. Naloxona, CTAP y naltrindol bloquearon los efectos, compatibles con participación MOP y DOP 47. El estado inflamatorio parece crear o exponer competencia receptorial; esto impide extrapolar desde córnea lesionada a córnea normal.

Un estudio murino posterior aportó convergencia más fuerte para MOP. Detectó inmunorreactividad en fibras corneales y neuronas V1 del ganglio, aumentada con inflamación. DAMGO tópico redujo hipersensibilidad mecánica/química, actividad espontánea del nervio ciliar y respuesta de nociceptores polimodales; naloxona metioduro bloqueó el efecto 48. Sigue siendo ratón, anticuerpo y péptido experimental: no informa farmacocinética, formulación repetida, seguridad epitelial humana o eficacia clínica.

La evidencia DOP anatómica es más antigua. Se comunicó inmunorreactividad en axones pequeños, no mielinizados y CGRP positivos de córnea/párpado de rata y macaco 49. El método precede a los controles knockout actuales. Es una señal de distribución animal, no un atlas humano ni una demostración funcional.

Potenciar péptidos endógenos

PL265 inhibe dos encefalinasas y prolonga péptidos endógenos. Aplicado tópicamente a 10 mM en modelos murinos, redujo hipersensibilidad mecánica/química, inflamación y marcadores de lesión en ganglio; naloxona metioduro abolió la antinocicepción 50. La ventaja conceptual es utilizar señal liberada localmente. La limitación es farmacológica: varias encefalinas, peptidasas y dianas cambian al mismo tiempo; el antagonista periférico demuestra dependencia opioide general, no qué receptor explica cada efecto. Además, concentración, conflicto comercial y ausencia de ensayos humanos impiden presentarlo como tratamiento establecido.

KOP y NOP: evidencia de otro desenlace o compartimento

En córnea murina suturada, Oprk1 aumentó y nalfurafina KOP redujo neovascularización, linfangiogénesis e infiltrado 51. El dolor no fue el desenlace. Presentarlo como analgésico corneal convertiría un efecto inflamatorio en uno sensorial. NOP tiene una frontera distinta: nociceptina inmunorreactiva y ARNm del receptor se detectaron en ganglio trigeminal humano, con colocalización de CGRP y sustancia P 52. La expresión no demuestra función en aferentes corneales. En segmento anterior de rata, un estudio inmunohistoquímico encontró señal débil de encefalinas en iris/cuerpo ciliar y no detectó fibras de nociceptina o endomorfinas 53; un negativo de anticuerpo tampoco prueba ausencia.

Tono opioide y sensibilización latente

Tras lesión alcalina murina, la conducta aumentó, disminuyó y reapareció al administrar naltrexona sistémica o naloxona metioduro periférica. La morfología mostraba reinervación tortuosa y ramificada. Los autores interpretaron el fenómeno como sensibilización latente contenida por tono opioide endógeno 54. Es un concepto valioso: la ausencia de conducta puede reflejar inhibición activa, no normalización. Pero no equivale a hiperalgesia inducida por opioides exógenos, dependencia o abstinencia; no hubo exposición analgésica crónica que justificara esa traducción.

OGF–OGFr: crecimiento, reparación y sensibilidad

La demostración más relevante para el ojo humano es ex vivo. En córneas donantes abrasionadas, naltrexona 10⁻⁶ M aceleró cierre y síntesis de ADN; OGF 10⁻⁶ M retrasó ambos. A las 72 horas, 62 % de las córneas con naltrexona había cerrado frente a 19 % de controles 55. El estudio demuestra regulación de reparación en órgano humano; no dolor, antinocicepción ni eficacia in vivo. La inmunorreactividad histórica de OGF y receptor «zeta» en epitelio humano y vertebrados apoya distribución, pero depende de anticuerpos y nomenclatura previa a OGFr moderno 56.

En animales, el bloqueo aceleró reepitelización de rata y conejo 57, 58. En diabetes experimental, naltrexona sistémica aceleró reparación en rata y la formulación tópica 10⁻⁴ M lo hizo en conejo, sin toxicidad manifiesta durante el seguimiento breve 59, 60. Revisiones del mismo programa relacionan el eje con queratopatía, ojo seco y sensibilidad alterada 61, 62. La concentración de evidencia en un grupo, el predominio animal y la falta de farmacocinética clínica obligan a mantener lenguaje provisional.

FIG-CH29-06 — OGF–OGFr separado de analgesia

[Met5]-ENCEFALINA como OGF
             │
            OGFr
             │
     freno de proliferación epitelial
             │
 OGF exógeno → cierre más lento
 naltrexona/bloqueo → cierre más rápido

En diabetes animal:
  reparación + lágrima + sensibilidad + inflamación cambian

NO DEMOSTRADO:
  OGFr como MOP/DOP/KOP/NOP
  analgesia corneal humana
  eficacia clínica de naltrexona tópica para NCP

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

Estudios recientes de rata diabética añadieron detalle. Diez días de naltrexona tópica restauraron lágrima, AQP5 y estesiometría, pero no normalizaron globalmente el número/tamaño de acinos 63. Quince días se asociaron con proliferación epitelial, menor TNF-α, cambios proteómicos y mayor proporción de neuronas CGRP positivas en ganglio 64. Llamar «analgesia» a la recuperación de sensibilidad invierte el desenlace: una córnea insensible se hizo más sensible. Puede tratarse de reparación neuroepitelial o restauración de reflejos. La búsqueda que exigía OGF/OGFr, córnea y analgesia/antinocicepción/dolor neuropático recuperó cero estudios.

TAB-CH29-05 — Sistema opioide: nivel de evidencia y experimento decisivo

sistema	señal actual	tejido/especie	desenlace real	falta para traslación
MOP	DAMGO reduce descarga/alodinia	córnea–TG murinos lesionados	antinocicepción	PK, seguridad, ensayo humano
DOP	IHC animal + antagonismo de morfina	rata/macaco	distribución/antinocicepción mixta	validación humana y selectividad
KOP	nalfurafina reduce neovasos/inflamación	córnea murina suturada	inflamación	medir dolor y separar célula diana
NOP	N/OFQ y ARNm en TG humano	ganglio ex vivo	expresión	función de aferente V1/córnea
encefalinasas	PL265 potencia tono local	ratón	conducta, inflamación, TG	receptor, exposición y ensayo humano
OGF–OGFr	regula reparación humana ex vivo	epitelio/animal diabético	proliferación, lágrima, sensibilidad	replicación, PK, seguridad y dolor humano

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

Fronteras con nociplasticidad

El sistema opioide endógeno participa en modulación periférica y central, pero eso no permite explicar el dolor nociplástico ocular mediante «déficit de opioides». La sensibilización latente animal sugiere un equilibrio entre excitación e inhibición; no existe un biomarcador humano corneal de tono MOP/DOP/KOP/NOP. De modo parecido, OGF–OGFr puede alterar reparación y sensibilidad sin representar analgesia. La frontera correcta es experimental: si se propone un mecanismo nociplástico u opioide, debe predecir una observación que no explique simplemente lesión, inflamación, ánimo o migraña.

Controversias

¿Existe un biomarcador IVCM de NCP?

La estimación perfecta de microneuromas en una muestra pequeña choca con su presencia en sujetos sin el fenotipo. La resolución exige una definición morfológica preregistrada, lectores enmascarados, muestreo fijo, estándar clínico independiente y validación multicéntrica. Hasta entonces, el microneuroma apoya lesión/regeneración; no confirma causalidad.

¿La proparacaína separa periférico de central?

Sirve como intervención fisiológica breve. No separa de forma binaria. La respuesta completa apoya necesidad de entrada superficial; la persistencia obliga a buscar amplificación central y otras entradas, no a declararlas demostradas. La concentración, tiempo, epitelio, dolor basal y umbral de respuesta deben registrarse.

¿El dolor nociplástico ocular es una entidad o un mecanismo?

Puede ser un descriptor útil si exige evidencia positiva de nocicepción alterada y explica mejor el fenotipo que lesión o nocicepción activa. Pierde rigor cuando reemplaza la incertidumbre. El campo necesita criterios oculares prospectivos y comparadores con migraña, fibromialgia, neuropatía de fibra fina y enfermedad de superficie.

¿Regenerar nervios siempre mejora el dolor?

No. Puede restaurar sensibilidad y trofismo, producir descarga aberrante o dejar una red central amplificada. Los ensayos deben medir estructura, función, reflejos y dolor por separado. Una mejora de tinción o densidad no basta.

¿Los receptores opioides de la córnea son dianas clínicas?

MOP tiene la señal preclínica funcional más convergente; DOP, KOP y NOP poseen evidencias más limitadas o de otros desenlaces. Faltan tejido humano funcional, selectividad moderna, farmacocinética, toxicidad repetida y ensayos. El racional es sólido como programa de investigación, no como indicación clínica.

¿Naltrexona tópica es analgesia opioide?

La evidencia OGF–OGFr muestra reparación y recuperación de sensibilidad en modelos, no analgesia NCP humana. La naltrexona tiene objetivos diferentes según concentración, vía y exposición. Agrupar dosis baja sistémica, formulación tópica y bloqueo OGF–OGFr es farmacológicamente incorrecto.

Errores frecuentes

1. Llamar neuropático a todo dolor intenso con pocos signos.
2. Usar «dolor sin tinción» como diagnóstico.
3. Considerar la descripción urente o eléctrica una prueba de lesión.
4. Convertir el alivio con anestésico en demostración de mecanismo periférico exclusivo.
5. Convertir la falta de alivio en demostración de centralización.
6. Tratar IVCM como electrofisiología.
7. Llamar microneuroma histológico a toda terminación engrosada confocal.
8. Inferir función o dolor a partir de densidad nerviosa.
9. Usar un cuestionario como prueba etiológica.
10. Confundir fotoalodinia con una vía exclusivamente corneal o migrañosa.
11. Interpretar ansiedad, depresión o fibromialgia como refutación de lesión ocular.
12. Usar «mixto» cuando faltan datos, sin evidencia positiva de ambos niveles.
13. Tratar todos los modelos animales como equivalentes.
14. Llamar dolor a eye-wiping, parpadeo o aversión animal sin especificar conducta.
15. Inferir tratamiento humano desde regulación de un canal en roedor.
16. Escribir «receptor opioide» sin nombrar MOP/DOP/KOP/NOP u OGFr.
17. Confundir reducción inflamatoria KOP con analgesia.
18. Interpretar inhibición de encefalinasas como prueba de un subtipo receptor.
19. Llamar hiperalgesia por opioides a sensibilización latente desenmascarada por antagonista.
20. Confundir recuperación de estesiometría por naltrexona con analgesia.
21. Presentar reparación OGF–OGFr como ensayo clínico.
22. Omitir especie, tejido, lesión, método, exposición o desenlace de un hallazgo opioide.

Puntos clave

• El dolor neuropático requiere una lesión o enfermedad somatosensorial causal; cualidad e intensidad solo orientan.
• La gradación posible–probable–definida es útil como disciplina, no como algoritmo corneal validado.
• Una córnea puede ser poco densa e hiperexcitable; estructura y función no son equivalentes.
• Actividad ectópica requiere demostración funcional y no se deduce de tortuosidad o microneuroma.
• TRPV1, TRPA1, TRPM8, Piezo2 y Nav cumplen funciones dependientes de célula, lesión y especie.
• Neuroinflamación puede ocurrir sin infiltrado visible y puede sensibilizar o reparar.
• Regeneración nerviosa no garantiza analgesia ni normalidad funcional.
• Periférico, central y mixto son fenotipos de predominio y pueden cambiar en el tiempo.
• El anestésico tópico perturba entrada periférica; no es patrón oro de centralización.
• IVCM, estesiometría, OPAS y NPSI-Eye miden dominios diferentes.
• Los microneuromas no son patognomónicos con la evidencia actual.
• La fotoalodinia integra córnea, retina/ipRGC, trigémino, tálamo y corteza.
• Migraña, sueño, ánimo y dolor generalizado modulan el fenotipo sin invalidar la lesión ocular.
• La nociplasticidad requiere evidencia positiva; no es sinónimo de examen normal.
• MOP/DOP muestran antinocicepción corneal preclínica; KOP y NOP tienen evidencia distinta o indirecta.
• PL265 demuestra señal opioide periférica, no un receptor único ni eficacia humana.
• Sensibilización latente no es hiperalgesia inducida por opioides.
• OGF–OGFr regula crecimiento y reparación y debe mantenerse separado de MOP/DOP/KOP/NOP.
• Naltrexona mejoró reparación, lágrima o sensibilidad en modelos; no hay analgesia NCP humana demostrada.

Conclusiones

El dolor neuropático corneal no se define por la ausencia de tinción ni por una imagen llamativa, sino por una cadena causal somatosensorial suficientemente demostrada. La mejor práctica conceptual es graduar la certeza, describir el fenotipo y mantener separados los dominios medidos. Una alteración IVCM muestra anatomía; la estesiometría, respuesta a un estímulo; el anestésico, dependencia transitoria de entrada; el cuestionario, experiencia e interferencia. Su convergencia puede fortalecer una hipótesis, pero ninguna pieza es un patrón oro.

La biología explica por qué la clínica es heterogénea. Lesión, fibras supervivientes, canales, inmunidad, glía y regeneración cambian simultáneamente. La señal puede persistir desde la periferia, amplificarse en tronco y encéfalo o combinarse con migraña y nocicepción alterada más amplia. «Periférico», «central» y «mixto» deben conservar esa dinámica y ser revisables.

El sistema opioide ofrece un programa estratégico. La antinocicepción MOP/DOP y la potenciación de encefalinas son preclínicas; KOP se estudió en inflamación y NOP se demostró en ganglio, no como terapia corneal. OGF–OGFr aporta una biología humana ex vivo de crecimiento y modelos diabéticos de reparación, lágrima y sensibilidad. Esta evidencia merece desarrollo precisamente si se evita exagerarla. El avance decisivo será unir farmacología receptorial moderna, exposición ocular, electrofisiología, biomarcadores reproducibles y desenlaces humanos centrados en dolor y función.

Lagunas de evidencia

TAB-CH29-06 — Preguntas y experimentos decisivos

laguna	diseño necesario	desenlace mínimo	riesgo que debe controlar
criterios NCP	cohorte prospectiva multicéntrica	certeza longitudinal, función y dolor	incorporación de la prueba índice
microneuromas	lectura enmascarada con definición fija	LR, reproducibilidad y validación externa	selección y muestreo de imágenes
anestésico	estudio de perturbación con comparadores	cambio de dolor + psicofísica + red central	asumir patrón oro
actividad ectópica	correlación electrofisiología–imagen–síntoma	descarga espontánea y temporalidad	morfología como sustituto
nociplasticidad	fenotipado positivo ocular y corporal	integración temporal/aftersensation	usar comorbilidad como criterio
regeneración	ensayo con medidas paralelas	epitelio, nervio, estesiometría, dolor	elegir un sustituto único
MOP/DOP/KOP/NOP	tejido humano + PK + fase temprana	dolor, función, toxicidad, exposición	extrapolación animal
OGF–OGFr	replicación independiente y ensayo de mecanismo	reparación y dolor separados	denominar analgesia a sensibilidad

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

Persisten además cuatro vacíos transversales: escasa representación pediátrica y de diversidad geográfica; ausencia de estándares de referencia diagnósticos; pocos datos longitudinales antes de la lesión; y acceso limitado a bases de suscripción. La literatura de OGF–OGFr está especialmente concentrada en un programa investigador y necesita replicación independiente. La búsqueda no identificó un ensayo humano de terapia corneal MOP/DOP/KOP/NOP ni demostración de analgesia OGF–OGFr.

Fecha y método de búsqueda

PubMed/MEDLINE se consultó mediante ESearch y EFetch oficiales de NCBI el 19 de agosto de 2026, sin filtros automáticos de fecha o idioma. Diez consultas amplias recuperaron 2.232 registros brutos solapados y cuarenta refinamientos 2.101. Se obtuvieron 526 PMID candidatos únicos; EFetch devolvió 506 registros utilizables. Se seleccionaron 83 fuentes y se intentó texto completo BioC para 55 PMCID, con 46 cuerpos utilizables. La búsqueda de control OGF–OGFr+córnea+analgesia/antinocicepción/dolor neuropático recuperó cero registros. No hubo acceso institucional verificable a Embase, Scopus o Web of Science. Los libros privados se usaron solo para orientar amplitud y no verificaron referencias.

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