Capítulo 10. Traslación clínica del sistema opioide ocular

CAPÍTULO 10 Sección II Sistema opioide ocular

Sinopsis

La presencia de un sistema opioide en el ojo abre una posibilidad terapéutica atractiva: aliviar dolor o modular reparación directamente en el tejido afectado, con menor exposición cerebral y sistémica. Esa posibilidad es científicamente sólida como hipótesis, pero todavía no constituye una clase terapéutica oftálmica establecida. Entre el receptor detectado y el medicamento clínico existen varias pruebas intermedias: demostrar función en tejido humano, definir qué ligando y qué vía alcanzan el compartimento diana, fabricar una formulación estéril y estable, establecer dosis y exposición, medir beneficios relevantes y descartar daño sobre epitelio, sensibilidad protectora, retina y organismo. La mayor parte de las propuestas no ha completado esa secuencia.

La traducción actual es, por tanto, asimétrica. La morfina tópica produjo una señal analgésica en un estudio histórico de abrasión y en un ensayo pequeño tras queratectomía fotorrefractiva; los modelos animales apoyan analgesia periférica sobre córnea inflamada. Sin embargo, no se ha consolidado un producto oftálmico, una farmacocinética humana, un programa de dosis repetida ni una replicación confirmatoria. PL265, que prolonga la acción de encefalinas endógenas, y varios agonistas MOP, DOP o KOP permanecen preclínicos. La plausibilidad no debe confundirse con disponibilidad clínica.

La naltrexona ocupa una posición distinta y más compleja. Por vía oral a dosis bajas mostró mejoría en una cohorte seleccionada con dolor corneal neuropático, pero sin grupo control. Por vía tópica se ha estudiado la tolerabilidad aguda en voluntarios sanos, un ensayo exploratorio de fase 2 en ojo seco diabético no mostró diferencias significativas a 29 días y un caso reciente comunicó mejoría de fotoalodinia. En paralelo, existe evidencia preclínica extensa de que el bloqueo del eje OGF–OGFr acelera reparación epitelial y mejora algunas alteraciones de superficie. Estas líneas no son intercambiables: el efecto sistémico propuesto en dolor, el antagonismo de MOP/DOP/KOP y el control proliferativo OGF–OGFr pueden coexistir, pero responden a mecanismos, exposiciones y desenlaces diferentes.

Los opioides sistémicos sí forman parte de la analgesia clínica convencional y pueden ser apropiados en cirugía orbitaria, trauma grave, dolor agudo intenso o cuidados paliativos. Ese uso no demuestra que se esté tratando el sistema opioide del globo. Los ensayos perioperatorios muestran que bloqueos regionales, antiinflamatorios y esquemas multimodales pueden igualar o superar estrategias con opioides en procedimientos seleccionados; al mismo tiempo, la cirugía orbitaria compleja puede necesitar rescate opioide. La posición razonable no es «opioides siempre» ni «opioides nunca», sino una indicación individual, breve y proporcionada, con prevención de sedación, náuseas, depresión respiratoria, interacciones y persistencia no deseada.

Este capítulo traduce la biología de CH-06–CH-09 a decisiones clínicas. Clasifica cada aplicación como práctica respaldada, opción sistémica seleccionada, uso fuera de indicación o magistral, investigación clínica o estrategia preclínica. No ofrece recetas de colirios experimentales. Su conclusión central es deliberadamente exigente: el sistema opioide ocular justifica una agenda clínica prioritaria, pero hoy la seguridad del paciente depende de mantener visible la distancia entre mecanismo, señal de eficacia, formulación y autorización.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Distinguir analgesia sistémica convencional de una intervención dirigida a receptores o ligandos del globo ocular.
2. Valorar la evidencia humana de morfina tópica en abrasión corneal y PRK sin convertir estudios pequeños en una pauta general.
3. Posicionar la naltrexona oral a dosis baja dentro del tratamiento del dolor corneal neuropático y reconocer sus principales sesgos y contraindicaciones.
4. Integrar opioides, bloqueos regionales y analgésicos no opioides en una estrategia perioperatoria oftálmica y orbitaria multimodal.
5. Definir el papel limitado de los opioides en el ojo ciego doloroso frente al tratamiento causal, los procedimientos y la cirugía ablativa.
6. Separar las aplicaciones de antagonistas sobre MOP/DOP/KOP de la modulación proliferativa del eje OGF–OGFr.
7. Clasificar los usos como autorizados, fuera de indicación, magistrales, en investigación o preclínicos según formulación, vía, indicación, jurisdicción y fecha.
8. Especificar los requisitos mínimos de selección, consentimiento, esterilidad, estabilidad, monitorización y rescate para una intervención experimental.
9. Reconocer controversias y diseñar una ruta de investigación que conecte mecanismo, producto, dosis, beneficio clínico y seguridad.

Terminología esencial

Una indicación autorizada es la población, enfermedad, vía y forma farmacéutica aceptadas por una autoridad regulatoria concreta. Que morfina esté autorizada como analgésico sistémico no autoriza una solución oftálmica; que naltrexona oral esté autorizada para trastornos por consumo no valida su uso a dosis baja en dolor ni su instilación. Fuera de indicación describe el empleo clínico de un medicamento autorizado en condiciones diferentes de su ficha, sujeto a regulación local, fundamento, consentimiento y supervisión. Una fórmula magistral es un producto individualizado elaborado bajo normas específicas; no es un medicamento industrial autorizado ni hereda automáticamente la seguridad y eficacia de su materia prima.

Investigación clínica implica una intervención humana evaluada dentro de un protocolo. Preclínico comprende animales, órgano-cultivo, células, formulación in vitro y modelos alternativos. Una formulación puede estar avanzada farmacéuticamente y seguir siendo preclínica si no ha demostrado beneficio en pacientes. Del mismo modo, un caso tratado fuera de indicación es evidencia humana, pero no equivale a un ensayo ni convierte el uso en práctica respaldada.

El término opioide ocular debe reservarse para una intervención cuyo principio activo, exposición y efecto se relacionen de forma demostrable con el ojo. Un opioide intravenoso administrado durante anestesia oftálmica es un analgésico sistémico en un procedimiento ocular; pupila, presión intraocular o náuseas pueden cambiar, pero no por ello se ha probado una acción terapéutica sobre receptores del globo. La nomenclatura MOP, DOP, KOP y NOP sigue las recomendaciones farmacológicas internacionales 1. OGF–OGFr designa un eje de control del crecimiento distinto de esos GPCR; su asociación histórica con péptidos opioides no permite sumar reparación epitelial y analgesia como si fueran el mismo desenlace.

Analgesia ahorradora de opioides reduce exposición mediante anestesia regional, fármacos no opioides y rescate selectivo. Analgesia sin opioides excluye el opioide en el protocolo definido, pero no es un objetivo moral ni necesariamente superior para todo paciente. El valor clínico se mide por dolor, recuperación, náuseas, sedación, función, rescate y daños, no solo por miligramos evitados.

CH-10.01 Analgesia ocular aguda e inflamatoria

El primer paso ante dolor ocular agudo no es elegir un analgésico, sino identificar la lesión. Una abrasión simple, una queratitis infecciosa, una escleritis necrosante, un cierre angular, una lesión química o un síndrome compartimental orbitario pueden compartir intensidad, pero exigen tratamientos causales incompatibles. Una reducción farmacológica del dolor nunca debe retrasar cultivo, antimicrobianos, control de presión, lavado, cirugía o derivación. Esta regla adquiere especial importancia con intervenciones capaces de disminuir la alarma sensorial sin corregir la amenaza visual.

La córnea lesionada ofrece el argumento más directo para un agonista periférico. La inflamación aumenta accesibilidad y competencia funcional de receptores en terminales sensitivas; la pérdida epitelial modifica penetración. En el estudio pionero de Peyman y colaboradores, morfina tópica al 0,5% aumentó el umbral doloroso en córneas abrasionadas, no en córneas intactas, y no retrasó el cierre en el modelo de conejo. La observación humana incluyó solo siete pacientes 2. Su importancia es conceptual: mostró que una córnea lesionada puede responder de forma diferente a una sana. Su debilidad es clínica: tamaño, formulación, desenlace y control son insuficientes para recomendar un tratamiento.

El ensayo de Faktorovich y Basbaum ofrece la señal humana más estructurada. Cuarenta pacientes sometidos a PRK fueron aleatorizados a morfina tópica al 0,5% o vehículo; se administró cada dos horas el día del procedimiento y cuatro veces al día durante tres días. El dolor fue menor con morfina en las escalas evaluadas, aunque la significación varió por escala y día; el consumo de analgésico oral fue menor solo en el día 2. No se detectaron diferencias en cierre epitelial ni resultados refractivos durante tres meses 3. Es un ensayo auténtico y clínicamente relevante, pero pequeño, de un centro y sin una formulación comercial posteriormente confirmada. La concentración y frecuencia pertenecen al protocolo estudiado, no a una recomendación reproducible.

Los modelos preclínicos refuerzan plausibilidad y límites. Morfina tópica redujo hiperalgesia e inflamación en córnea de rata lesionada, con participación farmacológica de receptores periféricos 4. PL265, inhibidor dual de encefalinasas, redujo hipersensibilidad mecánica y química e inflamación en modelos murinos; el bloqueo por naloxona metioduro apoyó una acción opioide periférica 5. Preservar encefalinas endógenas podría limitar la señal al lugar donde se liberan, pero esa ventaja es teórica hasta demostrar exposición, dosis, seguridad y eficacia humanas. La concentración preclínica de 10 mM no puede trasladarse a una fórmula clínica.

La traducción debe resolver además la tensión entre analgesia y sensibilidad protectora. El objetivo no es producir una córnea insensible. Un tratamiento útil tendría que reducir hiperalgesia inflamatoria sin ocultar defecto epitelial, infección, toxicidad o neurotrofia. Por ello, un ensayo futuro debería medir de forma simultánea dolor espontáneo y evocado, uso de rescate, cierre epitelial, sensibilidad con estesiometría, densidad/morfología nerviosa, tinción, infiltrado, infección, exposición plasmática y síntomas en el ojo contralateral. Un estudio limitado a VAS no bastaría.

En la práctica actual, los opioides sistémicos pueden utilizarse como rescate breve cuando el dolor es intenso y la causa está siendo tratada, pero rara vez constituyen la primera respuesta a una lesión corneal ambulatoria. Su indicación depende del procedimiento, la gravedad, las alternativas y el riesgo individual. La existencia de receptores corneales no aumenta por sí misma la indicación sistémica. A la inversa, la ausencia de un producto tópico no impide tratar adecuadamente el dolor con medidas causales, antiinflamatorios, cicloplejia, protección de superficie, anestesia regional o analgésicos sistémicos no opioides según el síndrome.

El estado clínico de la morfina tópica debe describirse como señal humana experimental, no como estándar. PL265 y los agonistas selectivos periféricos permanecen preclínicos. Un uso excepcional de morfina tópica exigiría un marco institucional de formulación, revisión farmacéutica, consentimiento y monitorización; no debe improvisarse diluyendo una presentación parenteral. La seguridad observada en un protocolo pequeño no valida otros excipientes, envases, concentraciones, superficies infectadas ni tratamientos prolongados.

CH-10.02 Dolor corneal neuropático

El dolor corneal neuropático es el escenario en el que la modulación opioide ha generado mayor interés clínico y mayor riesgo de sobreinterpretación. El fenotipo suele combinar dolor desproporcionado, alodinia al aire o a la luz, síntomas persistentes pese a optimizar la superficie y, en algunos pacientes, una respuesta incompleta al anestésico tópico que sugiere participación central. Ninguno de esos hallazgos es patognomónico. Antes de introducir un modulador sistémico deben tratarse infección, inflamación activa, exposición, toxicidad, erosión, alteración lagrimal y comorbilidades neurológicas; la clasificación periférica, central o mixta es una hipótesis de trabajo revisable.

La evidencia más directa procede de una cohorte retrospectiva de naltrexona oral a dosis baja. Dieckmann y colaboradores identificaron 59 pacientes y analizaron 30 que presentaban dolor basal de al menos 4/10, persistencia tras anestésico tópico, cuestionario OPAS completo y exposición mínima de cuatro semanas. La naltrexona se inició en 1,5 mg y se tituló hasta 4,5 mg nocturnos. Tras una media de 14,87 meses, el dolor medio descendió de 6,13 a 3,23; 16 de 30 pacientes alcanzaron al menos 50% de mejoría. Solo ocho recibieron naltrexona como monoterapia y se registraron sueños vívidos, cefalea y molestias digestivas 6.

El tamaño del cambio es clínicamente interesante, pero el diseño no separa efecto farmacológico de selección, cointervenciones, evolución natural, regresión a la media y expectativas. La cohorte provenía de una consulta especializada y enriquecía un componente central; no representa todo dolor de superficie ni toda neuropatía corneal. Tampoco demuestra que la naltrexona actuara sobre el globo. La hipótesis habitual combina un bloqueo intermitente de receptores clásicos, cambios en opioides endógenos y modulación de vías no opioides como TLR4, pero el estudio no midió ocupación, biomarcadores ni exposición ocular. La mejoría no puede utilizarse como prueba diagnóstica de «déficit opioide».

La expresión «dosis baja» es descriptiva respecto de las dosis autorizadas para otras indicaciones, no una categoría regulatoria uniforme. La naltrexona oral puede bloquear la analgesia opioide y precipitar una retirada grave. La ficha oficial recomienda comprobar abstinencia suficiente de opioides de acción corta y advierte que la transición desde buprenorfina o metadona puede requerir más tiempo 7. Esto afecta a pacientes con analgesia intermitente, antitusígenos o antidiarreicos opioides, tratamiento del trastorno por uso de opioides y cirugías próximas. No debe iniciarse sin una reconciliación farmacológica explícita y un plan para emergencias dolorosas.

La selección clínica razonable, cuando se considere un uso fuera de indicación, incluye un diagnóstico sindrómico sólido, fracaso o insuficiencia de intervenciones de menor riesgo, objetivos medibles y coordinación con el prescriptor de opioides o la unidad de dolor. Deben registrarse dolor, fotofobia, sueño, función, consumo de rescate, enfermedad de superficie y tratamiento concomitante. Una respuesta parcial puede ser valiosa si mejora función y reduce carga terapéutica; una reducción aislada de VAS sin ganancia funcional no basta para mantener indefinidamente el tratamiento.

La naltrexona oral a dosis baja no es un antagonista ocular tópico. Su lugar actual es el de opción sistémica fuera de indicación, excepcional e interdisciplinaria, sustentada por evidencia muy baja. No debe ocupar automáticamente el primer escalón de dolor corneal neuropático ni desplazar la rehabilitación de superficie, lentes cuando estén indicadas, neuromoduladores con evidencia general de dolor neuropático, tratamiento de migraña, psicología del dolor o abordaje del sueño. Su estudio futuro necesita aleatorización, placebo, fenotipado periférico/central, desenlaces funcionales, control de cointervenciones y seguimiento de retirada.

CH-10.03 Dolor perioperatorio, orbitario y neurooftalmológico

La cirugía oftálmica abarca desde procedimientos de superficie hasta reconstrucciones orbitarias óseas. La intensidad y duración del dolor no son uniformes. Catarata no complicada, PRK, cross-linking, vitrectomía, cirugía escleral, descompresión orbitaria, reparación de fractura, enucleación y exenteración requieren planes diferentes. La prescripción por hábito —la misma cantidad para toda cirugía— ignora tanto el riesgo de infratratamiento como el de sobrantes y exposición persistente.

Los ensayos regionales muestran que reducir opioides es posible en escenarios concretos. En 122 reconstrucciones de fractura orbitaria, un bloqueo peribulbar por canto medial combinado con AINE fue no inferior a fentanilo a dosis baja más AINE para dolor durante 24 horas y produjo mejor QoR-40 al día siguiente. Sin embargo, no cumplió el criterio de no inferioridad para náuseas y vómitos posoperatorios 8. El resultado favorece una alternativa regional bien ejecutada, no una prohibición universal. La técnica exige competencia, selección y capacidad para tratar hemorragia, lesión del globo, toxicidad por anestésico local o bloqueo inadecuado.

En descompresión orbitaria, un ensayo de 63 pacientes comparó flurbiprofeno axetilo, nalbufina o su combinación. La combinación redujo el dolor medio y máximo durante las primeras 24 horas frente a cada monoterapia, sin una diferencia clara de acontecimientos adversos 9. En 45 implantes orbitarios realizados con bloqueo retrobulbar, flurbiprofeno produjo menor dolor medio y máximo que nalbufina o placebo; el beneficio de nalbufina frente a control fue más limitado 10. Los estudios ilustran dos principios: un ligando opioide mixto puede aportar a un esquema multimodal, pero un AINE y un bloqueo eficaz pueden ser iguales o mejores en ciertos procedimientos.

La comparación histórica entre bloqueo peribulbar con bupivacaína y morfina intravenosa antes de cirugía de desprendimiento de retina es igualmente instructiva. En 60 pacientes, el bloqueo mejoró analgesia posoperatoria y recuperación, y redujo reflejo oculocardíaco y náuseas/vómitos 11. La anestesia regional trata la entrada nociceptiva en su origen y puede evitar algunos efectos sistémicos; su eficacia depende de técnica y anatomía. Un ensayo antiguo no define el estándar contemporáneo, pero refuerza el valor de diseñar el plan antes de recurrir al opioide.

La cantidad dispensada importa. En una encuesta de 89 cirugías oculofaciales, todos recibieron diez comprimidos de hidrocodona/paracetamol; el consumo medio fue tres y 51,7% no utilizó ninguno. Tras cirugía orbitaria se consumieron 5,6 comprimidos de media, frente a 2,1 tras cirugía palpebral y 1,6 tras cirugía lagrimal; los sobrantes y su eliminación inadecuada fueron frecuentes 12. La lectura no es negar opioides a la órbita, sino ajustar a procedimiento, anestesia, rescate y revisión.

Las cohortes administrativas añaden una señal de daño. Entre 327.379 personas previamente no expuestas a opioides sometidas a cirugía oftálmica incisional, el uso persistente nuevo fue 3,4% entre quienes dispensaron un opioide perioperatorio y 0,6% entre quienes no; la asociación ajustada fue OR 6,21, y las prescripciones iniciales de al menos 150 MME se asociaron a más reposiciones 13. Otro análisis de 1.577.692 cirugías relacionó la dispensación con más hospitalización, sobredosis, dependencia y mortalidad, con gradiente por MME 14. Estas cifras proceden de reclamaciones y no prueban causalidad: el dolor, la complejidad y la comorbilidad confunden la relación. Aun así, desaconsejan la prescripción amplia sin necesidad anticipada.

El plan perioperatorio debería establecer antes de la cirugía qué componente corresponde a inflamación, lesión superficial, periostio, músculo, presión o neuropatía. Paracetamol, AINE cuando no estén contraindicados, anestesia local/regional, medidas de superficie y antieméticos forman una base. El opioide de liberación inmediata puede reservarse para dolor moderado-intenso que previsiblemente no responderá o no ha respondido, en la menor cantidad razonable y con reevaluación. La guía CDC, aunque no es oftalmológica ni sustituye la normativa local, recomienda preferir opciones no opioides cuando sean apropiadas y, si se usan opioides en dolor agudo, emplear liberación inmediata, dosis efectiva mínima y duración proporcional al dolor intenso esperado 15.

En neurooftalmología dolorosa, el opioide rara vez es tratamiento de la enfermedad. Neuritis óptica, arteritis de células gigantes, trombosis del seno cavernoso, síndrome del vértice orbitario, meningitis o disección requieren diagnóstico y terapia etiológica urgentes. Un opioide puede ser rescate temporal en hospital, pero sedación, miosis y supresión de la queja pueden dificultar la reevaluación neurológica. En dolor persistente por lesión trigeminal u orbitaria, la estrategia debe seguir el mecanismo y coordinar neurología o unidad de dolor; no se identificó evidencia específica que convierta un opioide en tratamiento preferente de un síndrome neurooftalmológico.

CH-10.04 Dolor del ojo ciego

El ojo ciego doloroso exige redefinir el objetivo. Cuando no existe potencial visual, el centro de la decisión pasa a ser confort, integridad, cosmesis, carga de tratamiento, autonomía y preferencias. Pero «ciego» no significa «diagnóstico cerrado». Deben excluirse infección activa, tumor oculto, inflamación sistémica, isquemia, glaucoma descontrolado, queratopatía bullosa, exposición, prótesis o implante dolorosos y dolor referido. Si los medios son opacos y la historia no es inequívoca, la imagen del segmento posterior puede ser decisiva antes de una intervención irreversible.

La evidencia favorece un escalamiento orientado a causa. En una serie retrospectiva de 99 ojos, el dolor se controló en 39% con tratamiento tópico, en 75% después de intervenciones mínimamente invasivas y en 100% tras enucleación o evisceración. El dolor inicial más alto se asoció a fracaso del tratamiento no quirúrgico 16. Los porcentajes no son comparaciones aleatorizadas: cada escalón recibió pacientes distintos y las intervenciones incluían procedimientos heterogéneos. Aun así, muestran que insistir indefinidamente con analgésicos sistémicos puede ser menos eficaz que tratar presión, inflamación, córnea o globo.

Las inyecciones retrobulbares neurolíticas son una opción intermedia en pacientes seleccionados que desean conservar el globo o no son candidatos inmediatos a cirugía. Un ensayo de 32 ojos comparó 1,5 mL de alcohol absoluto con 1,5 mL de clorpromazina 25 mg/mL. El éxito completo fue 43,7% y 37,5%, respectivamente; aproximadamente dos tercios redujeron el dolor y un tercio necesitó otra intervención. El edema palpebral fue más frecuente con clorpromazina 17. No son intervenciones opioides y tienen riesgos propios, pero su evidencia clínica es más directa para este síndrome que la de un opioide crónico.

La enucleación y la evisceración suelen ser definitivas para el dolor originado en el globo. En 24 pacientes, ambas lograron alivio completo en un promedio de tres meses, aunque siete necesitaron tratamiento adicional y las complicaciones de implante o cavidad podían reintroducir dolor 18. La decisión debe incorporar sospecha tumoral, infección, anatomía, experiencia quirúrgica, expectativas cosméticas y deseo del paciente. No debería presentarse solo como «último recurso» tras años de sufrimiento: cuando la visión es irrecuperable, el dolor es intenso y han fracasado opciones razonables, una conversación temprana puede evitar carga inútil.

La cirugía no garantiza ausencia de dolor de por vida. La síntesis de Rasmussen, basada en registros, entrevistas y cuestionarios, estimó dolor fantasma en aproximadamente 23% de personas tras amputación ocular y señaló que un tercio de quienes se operaron por ojo doloroso continuó con dolor 19. Esto no invalida las series de alivio, porque el dolor del globo y el dolor fantasma son fenómenos diferentes y las definiciones/tiempos varían. Sí obliga a informar sobre dolor orbitario persistente, neuroma, implante, cavidad, cefalea y sensaciones fantasma, y a mantener seguimiento.

El opioide sistémico puede ser un puente mientras se controla la causa, una medida de rescate ante dolor intenso o una herramienta de cuidados paliativos cuando las intervenciones no son deseadas, accesibles o proporcionadas. No debe convertirse en sustituto automático de tratamiento hipotensor, antiinflamatorio, de superficie, ciclodestructivo, retrobulbar o ablativo. En paliación al final de vida, la prioridad y la tolerancia al riesgo cambian; las recomendaciones generales de dolor crónico no se aplican de forma rígida. La decisión debe coordinar oftalmología, atención paliativa y unidad de dolor, con un objetivo explícito de confort y un plan ante sedación o delirio.

CH-10.05 Antagonistas y aplicaciones potenciales

El término «antagonista opioide ocular» oculta dos programas distintos. El primero intenta bloquear receptores clásicos MOP/DOP/KOP para modificar una respuesta farmacológica o un estado de sensibilización. El segundo interrumpe el eje OGF–OGFr para liberar proliferación epitelial. Naltrexona puede participar en ambos, pero la dosis, la duración y el compartimento determinan el efecto. Un resultado favorable de reparación no demuestra analgesia; una reducción de dolor sistémica no acredita reparación corneal.

La seguridad humana tópica inicial procede de 20 voluntarios sanos, 19 de los cuales completaron el protocolo. Una o cuatro gotas, hasta 50 μM en 24 horas, no produjeron diferencias relevantes ni acontecimientos graves durante una semana de seguimiento 20. El vehículo incluía una solución comercial de moxifloxacino. El estudio demuestra tolerabilidad aguda de esa preparación en superficie sana; no informa uso crónico, infección, epitelio abierto, neuropatía, embarazo, exposición sistémica ni eficacia.

NCT03660475 evaluó naltrexona oftálmica al 0,002% dos veces al día durante 29 días frente a placebo en 60 personas con diabetes y ojo seco. El registro oficial no identifica un desenlace primario único y presenta numerosos resultados exploratorios. A día 29 no hubo diferencias estadísticamente significativas en OSDI, tinciones, tiempo de ruptura, Schirmer, osmolaridad, MMP-9, molestias, dolor VAS ni agudeza visual. No se registraron acontecimientos graves ni muertes; hubo un acontecimiento relacionado con el tratamiento en placebo y ninguno en el grupo activo 21. La conclusión equilibrada es tolerabilidad breve razonable y ausencia de señal confirmatoria de eficacia, no «ensayo negativo definitivo» ni «tratamiento eficaz».

Un caso publicado en 2026 añade una señal clínica distinta. Una mujer de 68 años con Sjögren, ojo seco y fotoalodinia refractaria recibió naltrexona tópica al 0,01% cuatro veces al día durante un mes. La VAS descendió de 10 a 4 y aumentaron los umbrales de molestia lumínica medidos con un dispositivo; no se observaron acontecimientos adversos 22. La cuantificación objetiva fortalece la descripción, pero un solo caso con tratamientos concomitantes no prueba causalidad ni generalización. Su valor es generar una pregunta: ¿existe un fenotipo de fotoalodinia periférico-mixto que responda a bloqueo local o a absorción sistémica mínima?

La base preclínica OGF–OGFr es más extensa. El bloqueo opioide aceleró reepitelización en rata 23, restauró lágrima y sensibilidad en modelos diabéticos 24 y moduló reparación en córnea humana en órgano-cultivo 25. Estos resultados justifican desarrollar un producto para defectos epiteliales, queratopatía diabética o enfermedad neurotrófica, pero cada indicación necesita su propio desenlace. Acelerar cierre no garantiza que el epitelio sea estable, que el nervio se regenere de forma funcional ni que disminuya dolor. Una córnea neurotrófica puede cerrar y seguir sin sensibilidad protectora; una córnea dolorosa puede mejorar sin cambiar el defecto.

Las aplicaciones de agonistas y antagonistas en retina se encuentran aún más lejos de la práctica. Morfina intravítrea redujo lesión histológica en un modelo de isquemia de conejo cuando se administró muy pronto, pero no a las 18 horas y con grupos de seis ojos 26. La manipulación de Oprm1 modificó supervivencia de células ganglionares en modelos murinos 27. Nalfurafina KOP redujo neovascularización e inflamación corneal murina, sin estudiar dolor como desenlace 28. Son pruebas de mecanismo, no indicaciones de inyección o colirio. La retina exige toxicología, función visual, distribución celular y ventanas terapéuticas mucho más rigurosas que una mejoría histológica aislada.

También existe una aplicación potencialmente contraria: los antagonistas pueden revelar sensibilización latente o bloquear analgesia endógena. Por ello no debe asumirse que «antagonizar» es siempre reparador o analgésico. La exposición tópica puede ser suficiente para epitelio y a la vez insuficiente para receptores clásicos; o puede absorberse y alterar un tratamiento sistémico. La futura farmacología clínica deberá medir concentraciones en lágrima, córnea y plasma y relacionarlas con cierre, dolor y respuesta a opioides.

CH-10.06 Usos aprobados, fuera de indicación y experimentales

La clasificación regulatoria debe hacerse por producto, vía, indicación, jurisdicción y fecha. La búsqueda realizada hasta el 18 de agosto de 2026 no identificó en los registros oficiales consultados de Estados Unidos y España un producto opioide autorizado específicamente como colirio, inyección periocular o inyección intraocular para dolor ocular o reparación de superficie. Esta es una conclusión fechada y limitada a las fuentes consultadas, no una afirmación universal sobre todos los países.

Categoría	Ejemplo	Qué puede afirmarse	Qué no puede afirmarse
Uso autorizado sistémico	Morfina u otros opioides para dolor según ficha local; naloxona para reversión; naltrexona para indicaciones de adicción	El producto tiene calidad y evidencia regulatoria para esa vía e indicación	No autoriza uso ocular ni demuestra beneficio sobre receptores del globo
Uso sistémico perioperatorio seleccionado	Fentanilo, morfina, nalbufina u otros dentro de anestesia/analgesia	Puede ser razonable por intensidad, procedimiento y rescate	No convierte el fármaco en terapia opioide ocular receptorial
Fuera de indicación	Naltrexona oral a dosis baja para dolor corneal neuropático	Existe una señal observacional que permite discusión interdisciplinaria	No existe eficacia confirmatoria ni pauta universal
Magistral/fuera de indicación tópico	Morfina o naltrexona en formulación oftálmica individualizada	Puede constituir acceso excepcional bajo normativa y control farmacéutico	No equivale a medicamento aprobado ni admite preparación improvisada
Investigación clínica	Naltrexona tópica fase I/NCT03660475; morfina tópica en PRK	Se han administrado formulaciones concretas a humanos y se conocen resultados limitados	No puede generalizarse a otra concentración, vehículo, enfermedad o duración
Preclínico	PL265, agonistas MOP/DOP/KOP, neuroprotección retiniana, plataformas de liberación	Existe plausibilidad y señal en modelos	No hay indicación clínica ni dosis humana
No recomendable fuera de investigación	Inyección intraocular de opioides experimentales o reutilización de ampollas sistémicas como colirio	Puede describirse como hipótesis	El riesgo farmacéutico y ocular impide presentarlo como práctica clínica

La morfina oral o parenteral dispone de advertencias de depresión respiratoria, sedación, dependencia, retirada e interacciones 29. Esas advertencias siguen vigentes cuando el paciente se opera del ojo. La FDA ha reforzado el etiquetado de clase respecto del uso prolongado, la hiperalgesia inducida por opioides y el peligro de interrupción brusca 30. La condición oftálmica no reduce esos riesgos y puede añadir fragilidad, edad avanzada, apnea del sueño o polifarmacia.

El uso magistral requiere distinguir necesidad clínica de desarrollo experimental. Si no existe un producto autorizado adecuado, una farmacia puede elaborar para un paciente bajo el marco local; ello no permite producir en serie, publicitar eficacia no demostrada ni omitir controles. La FDA recuerda que los productos formulados no son aprobados y no pasan revisión previa de seguridad, eficacia y calidad 31. En España, el Formulario Nacional y el Real Decreto 175/2001 exigen un sistema de garantía de calidad y procedimientos normalizados. El Formulario incluye morfina como materia prima y una solución oral tipificada, pero no se identificó una fórmula oftálmica tipificada de morfina o naltrexona 32.

Esta clasificación también afecta a la comunicación científica. Un artículo puede llamar «tratamiento» a una intervención de caso, pero el capítulo debe llamarla «uso magistral fuera de indicación con señal de caso». Un ensayo completado puede seguir siendo investigación, aunque sus resultados estén publicados. Un fármaco autorizado en otra vía no se vuelve «aprobado» porque su principio activo sea el mismo. Estas diferencias protegen al paciente y permiten que la promesa del campo se evalúe sin lenguaje promocional.

CH-10.07 Seguridad, regulación y formulación

La seguridad comienza con la selección. Antes de un opioide sistémico deben revisarse exposición previa, trastorno por uso de sustancias, apnea del sueño, enfermedad respiratoria, función renal y hepática, fragilidad, caídas, estreñimiento, embarazo, consumo de alcohol, benzodiacepinas, hipnóticos, gabapentinoides y otros depresores. En dolor neuropático ocular es frecuente la combinación con antidepresivos o gabapentinoides, de modo que sedación y depresión respiratoria pueden acumularse. Tramadol añade variabilidad CYP2D6/CYP3A4, riesgo serotoninérgico y convulsiones 33. Buprenorfina combina agonismo parcial MOP, alta afinidad y potencial de retirada si la transición se realiza de forma inadecuada 34.

El consentimiento debe explicar qué se trata y con qué evidencia. Para un opioide sistémico breve: beneficio esperado, duración, somnolencia, conducción, alcohol, almacenamiento, eliminación y criterios de rescate. Para naltrexona oral a dosis baja: carácter fuera de indicación, evidencia observacional, posible bloqueo de analgesia, necesidad de informar a otros profesionales y plan ante cirugía o urgencia. Para una formulación ocular experimental: ausencia de autorización, identidad del elaborador, estabilidad disponible, exposición desconocida, posibilidad de irritación, infección, daño epitelial, pérdida de sensibilidad y efectos sistémicos.

La formulación oftálmica estéril es un medicamento completo, no un principio activo disuelto. Debe definirse identidad y pureza de materia prima, concentración ensayada, vehículo, pH, osmolaridad, viscosidad, conservante o monodosis, partículas, adsorción al envase, fotooxidación, esterilidad, endotoxinas cuando proceda, método de esterilización, estabilidad, condiciones de almacenamiento y plazo de uso. La concentración debe verificarse analíticamente; una ampolla parenteral puede contener excipientes o un pH inadecuados y no debe trasladarse al ojo por analogía.

El riesgo de proceso no es teórico. En 2025 la AEMPS retiró múltiples fórmulas magistrales estériles, incluidos productos oftálmicos, por ausencia de garantía de esterilidad y clasificó el defecto como clase 1 35. La alerta no implicaba opioides y no cuantifica el riesgo general de la formulación magistral; demuestra que una falla de calidad puede exigir retirada inmediata. En el ojo, la contaminación puede causar queratitis, endoftalmitis y pérdida irreversible.

La monitorización de una formulación tópica debe adaptarse al objetivo. Para analgesia corneal se requieren dolor, rescate y función, pero también agudeza visual, biomicroscopía, tinción, tamaño del defecto, sensibilidad, infección y adherencia. Para reparación, debe medirse tiempo a cierre, recurrencia y calidad epitelial, no solo un área final. Para retina, son necesarios OCT, función electrofisiológica o visual y vigilancia inflamatoria. El seguimiento sistémico puede incluir sedación, pupila, respiración, interacción con opioides y síntomas de retirada según exposición esperada.

La trazabilidad exige lote, fecha, concentración, envase, responsable, almacenamiento, dispensación, devoluciones y acontecimientos adversos. Un uso compasivo repetido sin registro sistemático pierde la oportunidad de detectar daño y puede crear una práctica local sin evidencia. Los comités de farmacia y terapéutica, investigación o ética deben intervenir según el carácter asistencial o experimental y la legislación local.

La retirada merece planificación. Un opioide sistémico continuado no debe suspenderse bruscamente si existe dependencia física. La naltrexona no debe iniciarse para «probar» el mecanismo en una persona que utiliza opioides. Un colirio experimental no debe prolongarse por inercia cuando no alcanza un objetivo prespecificado. La deprescripción forma parte del ensayo terapéutico: fecha de revisión, criterio de beneficio, criterio de daño y alternativa deben definirse al inicio.

CH-10.08 Controversias y prioridades de investigación

La primera controversia es si la señal clínica de morfina tópica merece un nuevo programa de desarrollo. Dos estudios humanos pequeños separados por años sugieren analgesia sobre córnea lesionada, mientras los modelos apoyan receptores periféricos. La réplica no ha llegado. Esto puede reflejar falta de interés comercial, dificultades de esterilidad/estabilidad, preocupación por sensibilidad protectora o una eficacia modesta. La respuesta no debe ser usar preparados improvisados, sino un ensayo multicéntrico con producto estandarizado, comparador, farmacocinética y control de cierre/infección.

La segunda controversia es la naltrexona. Una cohorte oral y un caso tópico sugieren mejoría de dolor/fotoalodinia; un ensayo tópico registrado no mostró diferencias significativas en ojo seco diabético. No son resultados necesariamente contradictorios: estudian vía, concentración, población y desenlaces distintos. La incertidumbre real es qué fenotipo se pretende tratar. El próximo ensayo no debería reclutar «ojo seco» como categoría única, sino definir dolor neuropático, fotoalodinia, respuesta al anestésico, comorbilidad migrañosa y estado epitelial, y separar analgesia de reparación.

La tercera controversia es el doble papel de naltrexona. Un bloqueo suficiente para alterar OGF–OGFr puede favorecer proliferación, mientras la exposición sobre receptores clásicos podría reducir analgesia endógena o interferir con opioides sistémicos. No se conocen las curvas concentración-tiempo humanas que separan esos efectos. El desarrollo necesita farmacodinámica por compartimento y patrón de administración; «más concentración» o «liberación más prolongada» podrían no ser mejores.

La cuarta controversia es el significado de «periféricamente restringido». Una gota puede drenar a mucosa nasal y un ligando potente puede producir efecto sistémico con poca masa. La prueba de localización requiere concentraciones plasmáticas, ojo contralateral y, cuando sea posible, biomarcadores tisulares. Un efecto unilateral no demuestra exclusividad local; un efecto bilateral no excluye un componente reflejo.

La quinta controversia es el lugar de los opioides perioperatorios. Los ensayos favorecen bloqueos y multimodalidad en procedimientos seleccionados, pero la cirugía orbitaria compleja no es una catarata. El objetivo no debe ser cero opioides como marcador de calidad aislado. Un conjunto mínimo debería incluir dolor en movimiento y reposo, calidad de recuperación, PONV, sedación, rescate, alta, reconsulta, sobrantes y uso persistente. La no inferioridad analgésica solo es útil si el margen y los daños están bien definidos.

La sexta controversia es regulatoria: cuándo un uso magistral individual se convierte de hecho en investigación. Si la formulación no tiene eficacia establecida, se repite en una serie, se modifica sistemáticamente la dosis o se recopilan resultados para generalizar, puede requerir un protocolo formal. La urgencia y el sufrimiento justifican facilitar acceso responsable, no borrar la distinción entre asistencia y experimento.

Una ruta racional de investigación tendría seis escalones. Primero, replicar diana y función en tejido humano con métodos ortogonales. Segundo, seleccionar una indicación y un desenlace, no «el ojo» en general. Tercero, desarrollar un producto estéril estable con PK ocular y sistémica. Cuarto, completar toxicología en córnea intacta, lesionada e inflamada y medir sensibilidad protectora. Quinto, realizar fase I/II con dosis y señales farmacodinámicas. Sexto, comparar contra la mejor estrategia disponible en un ensayo multicéntrico y estudiar durabilidad, subgrupos, implementación y coste. Saltar del ratón al uso compasivo puede generar casos alentadores, pero rara vez produce una terapia fiable.

Evidencia crítica y aplicabilidad

La certeza varía por pregunta. Para analgesia corneal tópica, un ECA pequeño y una observación histórica constituyen evidencia humana directa, pero no suficiente para práctica rutinaria. Para naltrexona oral a dosis baja, la evidencia es observacional y seleccionada. Para naltrexona tópica, la tolerabilidad aguda está mejor apoyada que la eficacia; el ensayo registrado no mostró señal significativa y el caso de fotoalodinia es generador de hipótesis. Para cirugía orbitaria y retiniana, varios ECA apoyan estrategias regionales y multimodales, aunque su aplicabilidad depende de procedimiento y experiencia. Para el ojo ciego doloroso, las series y un ECA pequeño favorecen el tratamiento escalonado causal/procedimental más que el mantenimiento analgésico sistémico.

La validez externa es limitada. Muchos estudios provienen de centros únicos, incluyen decenas de pacientes, siguen 24 horas o unas semanas y utilizan resultados heterogéneos. Las cohortes de reclamaciones aportan tamaño y rareza de daño, pero carecen de fenotipo de dolor y sufren confusión. No existe una comparación que permita ordenar de manera universal morfina tópica, naltrexona, anestésicos locales, antiinflamatorios, lentes, suero, neuromoduladores y bloqueos.

La variación regulatoria impide presentar una misma categoría en todos los países. El lector debe confirmar ficha técnica, control de estupefacientes, requisitos de uso fuera de indicación, formulación y farmacovigilancia en su jurisdicción. Las afirmaciones de este capítulo son internacionales en principios y explícitamente fechadas en sus comprobaciones regulatorias.

Aplicación clínica

La decisión puede organizarse en cinco preguntas sucesivas. Primero: ¿qué lesión o mecanismo exige tratamiento inmediato? El control causal precede a la analgesia. Segundo: ¿se busca analgesia sistémica o una intervención local receptorial? La primera puede formar parte de la práctica convencional; la segunda es, en gran medida, experimental. Tercero: ¿qué alternativas de menor riesgo son adecuadas? Tratamiento etiológico, superficie, antiinflamatorios, cicloplejia, anestesia regional y neuromodulación pueden reducir la necesidad opioide. Cuarto: ¿qué beneficio medible justificaría la exposición? Dolor, función, sueño, rescate y calidad de vida deben definirse antes. Quinto: ¿qué plan existe para daño, retirada y fracaso? Sin monitorización y salida, no hay un ensayo terapéutico seguro.

En dolor agudo o perioperatorio, el opioide sistémico se reserva para intensidad y procedimiento que lo justifiquen; debe integrarse en multimodalidad y revisarse pronto. En dolor corneal neuropático, la naltrexona oral a dosis baja puede discutirse después de fenotipado y optimización, con carácter fuera de indicación y evitando exposición opioide concomitante. En ojo ciego doloroso, el opioide es puente o paliación, mientras el equipo decide tratamiento causal o definitivo. Las formulaciones tópicas de morfina/naltrexona y cualquier vía intraocular deben permanecer en investigación o en un uso excepcional regulado con control farmacéutico.

Seguridad, errores y trampas

Los errores más frecuentes son semánticos antes que técnicos. «Tópico» se interpreta como «sin absorción»; «dosis baja» como «sin riesgo»; «antagonista» como «analgésico»; «bien tolerado» como «seguro»; «caso exitoso» como «eficaz»; y «materia prima autorizada» como «colirio autorizado». Cada sustitución elimina una condición relevante.

Otros errores son clínicos: tratar dolor antes de descartar urgencia, prolongar opioides tras una cirugía de bajo dolor esperado, prescribir cantidades uniformes, omitir almacenamiento/eliminación, iniciar naltrexona sin preguntar por opioides, o mantener un preparado experimental sin objetivo funcional. En ojo ciego, la trampa es retrasar una conversación sobre procedimiento definitivo; después de amputación, atribuir todo dolor a «fantasma» sin revisar implante, cavidad, neuroma o sinusopatía.

En formulación, los fallos de concentración, esterilidad, conservante, envase y estabilidad pueden superar cualquier beneficio farmacológico. La ausencia de una receta en este capítulo es deliberada. La transferencia desde una publicación requiere documentación completa y validación local; si no existe, debe considerarse desarrollo experimental, no práctica reproducible.

Controversias e incertidumbres

• ¿Debe reabrirse el desarrollo de morfina tópica con un producto industrial sin conservante y un ensayo de PRK/abrasión bien dimensionado?
• ¿La naltrexona oral a dosis baja beneficia un fenotipo central específico o refleja selección y cointervenciones?
• ¿Puede una formulación tópica alcanzar OGF–OGFr sin bloquear de forma clínicamente relevante receptores clásicos sistémicos?
• ¿Qué desenlace debe priorizarse: dolor, fotoalodinia, cierre epitelial, sensibilidad, lágrima o función?
• ¿La potenciación de encefalinas endógenas ofrece mejor margen terapéutico que un agonista exógeno?
• ¿Cuándo una estrategia «sin opioides» mejora realmente la recuperación y cuándo solo desplaza riesgos hacia bloqueos o AINE?
• ¿Qué umbral de evidencia justifica formulación magistral repetida fuera de un ensayo?

Tablas, figuras y algoritmos

• Tabla CH10-T01. Intervenciones del sistema opioide ocular por indicación, vía, evidencia humana y estado regulatorio.
• Tabla CH10-T02. Selección y monitorización de opioides sistémicos en cirugía oftálmica y orbitaria.
• Tabla CH10-T03. Diferencias entre uso autorizado, fuera de indicación, magistral, investigación clínica y preclínico.
• Figura CH10-F01. Escalera traslacional: receptor → función humana → formulación → PK/PD → seguridad → ensayo → implementación.
• Figura CH10-F02. Dos programas de naltrexona: MOP/DOP/KOP frente a OGF–OGFr.
• Algoritmo CH10-A01. Decisión ante una propuesta de intervención opioide ocular: urgencia, mecanismo, alternativas, estatus, producto, consentimiento, monitorización y salida.

Todos los productos deberán ser originales, mostrar nivel de evidencia y fecha regulatoria, y evitar representar una intervención preclínica como disponible.

Puntos clave

• El uso sistémico de opioides durante una intervención ocular no demuestra acción terapéutica sobre receptores del globo.
• La morfina tópica tiene una señal analgésica humana pequeña en córnea lesionada y PRK; no existe confirmación suficiente para práctica rutinaria.
• PL265 y agonistas MOP/DOP/KOP dirigidos al ojo permanecen preclínicos.
• La naltrexona oral a dosis baja mejoró dolor en una cohorte seleccionada de 30 pacientes, sin comparador; es una opción fuera de indicación, no un estándar.
• Naltrexona puede bloquear analgesia opioide y precipitar retirada; siempre exige reconciliación farmacológica.
• La tolerabilidad breve de naltrexona tópica no equivale a seguridad crónica ni eficacia.
• Un ensayo registrado de naltrexona tópica en ojo seco diabético no mostró diferencias significativas a 29 días; un caso de fotoalodinia no modifica por sí solo esa incertidumbre.
• OGF–OGFr es un eje proliferativo distinto de MOP/DOP/KOP/NOP; reparación y analgesia deben evaluarse por separado.
• Los bloqueos regionales y la analgesia multimodal pueden reducir o evitar opioides en procedimientos seleccionados, pero la cirugía orbitaria compleja puede requerir rescate.
• En el ojo ciego doloroso, el tratamiento causal, los procedimientos y la cirugía definitiva suelen tener un papel más central que el opioide crónico.
• La enucleación/evisceración suele aliviar el dolor del globo, pero no elimina el riesgo de dolor de cavidad o fantasma.
• No se identificó un producto opioide oftálmico autorizado en los registros estadounidense y español consultados a la fecha de búsqueda.
• Una fórmula magistral no es un producto aprobado y requiere calidad, esterilidad, estabilidad, trazabilidad y consentimiento.
• La prioridad investigadora es desarrollar productos y ensayos por indicación y fenotipo, no ampliar usos por analogía.

Conclusiones

El sistema opioide ocular es una diana estratégica legítima, pero su traducción clínica está en una fase temprana. La biología demuestra que los receptores clásicos, NOP y OGF–OGFr participan en nocicepción, inflamación, reparación, hidrodinámica y retina. La clínica, en cambio, dispone de fragmentos: dos señales pequeñas de morfina tópica, una cohorte de naltrexona oral a dosis baja, tolerabilidad tópica breve, un ensayo registrado sin señal significativa y un caso. Ninguno constituye una plataforma terapéutica oftálmica madura.

La aplicación más inmediata no es formular más colirios, sino prescribir mejor. La cirugía oftálmica y orbitaria se beneficia de analgesia multimodal, regional y ajustada al procedimiento; el opioide sistémico conserva un lugar selectivo para dolor intenso y rescate. Las grandes cohortes aconsejan limitar cantidad y duración, sin convertir asociaciones observacionales en causalidad. En el ojo ciego doloroso, el control causal y procedimental evita que el analgésico sustituya una decisión definitiva.

La naltrexona merece investigación prioritaria precisamente porque reúne mecanismos diversos y señales humanas discordantes. Esa complejidad obliga a separar vía, concentración, receptor, reparación y dolor. La siguiente generación de estudios debe definir un producto, un fenotipo y un desenlace, medir exposición ocular y sistémica y proteger sensibilidad, epitelio y retina. Hasta entonces, el uso clínico debe permanecer excepcional, explícitamente fuera de indicación y sometido a controles.

Lagunas de conocimiento

No existe farmacocinética ocular humana suficiente para morfina, naltrexona, PL265 o agonistas selectivos administrados tópicamente. Faltan curvas de concentración en lágrima, epitelio, estroma, humor acuoso, plasma y, cuando proceda, retina; también faltan metabolitos, ocupación y exposición contralateral.

No se conoce el efecto de dosis repetida sobre sensibilidad protectora, nervios, microbioma, infección, reparación estable y síntomas de retirada. Los ensayos deben incluir córnea sana, lesionada, diabética, neurotrófica e inflamada con criterios de exclusión claros, sin asumir equivalencia.

En dolor corneal neuropático se necesitan ECA de naltrexona oral y tópica con fenotipado periférico/central, comorbilidad migrañosa, fotofobia, función, sueño y calidad de vida. El anestésico tópico no debe ser el único clasificador. Deben registrarse cointervenciones y un periodo de seguimiento posterior a la retirada.

En perioperatorio faltan conjuntos de resultados comunes y modelos que predigan necesidad por procedimiento. En ojo ciego doloroso se requieren comparaciones prospectivas centradas en tiempo sin dolor, carga terapéutica, preferencias, calidad de vida y dolor fantasma. Las investigaciones retinianas necesitan tejido humano, función visual y toxicología antes de cualquier ensayo de administración intraocular.

Fecha de búsqueda y estado de revisión

• Búsqueda PubMed/MEDLINE, ClinicalTrials.gov, DailyMed, FDA y AEMPS: 2026-08-18.
• Resultados PubMed por los cuatro bloques principales: 44, 77, 183 y 24 registros; cribado y seguimiento de citas documentados en S-DO-CH10.
• Estado: borrador completo de agente con tabla de evidencia y claim ledger; pendiente de auditoría bibliográfica independiente, evaluación formal de sesgo, actualización antes de stable y revisión clínica humana.

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