Capítulo 31. Diagnóstico y fenotipado del dolor neuropático corneal
Sinopsis
Sección titulada «Sinopsis»El diagnóstico del dolor neuropático corneal es un razonamiento de probabilidad, no el resultado automático de una prueba. En la actualidad no existe un patrón oro universal que permita confirmar o excluir el cuadro. La historia, el examen de la superficie, la estesiometría, la microscopía confocal in vivo (IVCM), el reto con anestésico tópico y los cuestionarios examinan dimensiones diferentes. Cada una puede aportar evidencia; ninguna convierte por sí sola dolor, lesión neural y mecanismo en sinónimos. Las revisiones clínicas y la práctica experta coinciden en esta limitación, aunque difieren en la manera de combinar las herramientas 1, 2.
El punto de partida es el marco general del dolor neuropático: una distribución neuroanatómicamente plausible, una historia compatible, signos somatosensoriales y evidencia de lesión o enfermedad del sistema somatosensorial sostienen grados crecientes de certeza. Ese marco evita llamar neuropático a todo dolor intenso, urente o desproporcionado, pero tampoco permite exigir una única imagen o umbral corneal como condición obligatoria 3, 4. En la córnea, además, estructura, función y experiencia se desacoplan con facilidad. Puede haber hipoestesia y dolor; dolor severo sin tinción; densidad nerviosa baja sin dolor; o una superficie activa que alimenta una amplificación ya establecida.
La presentación clínica debe descomponerse. Dolor espontáneo no equivale a alodinia; alodinia exige dolor ante un estímulo normalmente no doloroso y debe nombrar el estímulo. Viento, aire acondicionado, evaporación, tacto palpebral, frío, calor, sustancias químicas, parpadeo, lectura o luz exploran entradas distintas y a menudo mezcladas. La fotoalodinia —dolor provocado o aumentado por luz— se distingue de fotofobia entendida como molestia o aversión. Ambas pueden aparecer en enfermedad de superficie, migraña, lesión corneal, traumatismo craneal y otros procesos trigeminales. Un umbral luminoso bajo o un NPSI-Eye alto caracteriza el fenotipo, pero no localiza por sí solo el generador 5, 6.
La discordancia signos–síntomas es importante porque obliga a ampliar la evaluación; no es una prueba positiva. Los signos visibles se toman en un momento, con métodos cuya sensibilidad es limitada, y no miden directamente mediadores, descarga ectópica, ganancia central ni exposición acumulada. A la inversa, una superficie muy dañada puede doler poco por pérdida de sensibilidad protectora. La queratopatía neurotrófica y el dolor incluso pueden coexistir 7, 8. Por ello, el diagnóstico neuropático nunca debe usarse para saltarse la lámpara de hendidura, la evaluación lagrimal, los párpados, la búsqueda de toxicidad o la exclusión de infección, inflamación intraocular, escleritis, glaucoma, enfermedad orbitaria y dolor referido.
La estesiometría añade función, pero el resultado depende de qué se estimula y cómo. Cochet–Bonnet aplica un filamento; los instrumentos no contacto usan aire, gas o líquido. Un estímulo neumático nominalmente «mecánico» puede enfriar o calentar la superficie y alterar evaporación. Las modalidades mecánica, química y térmica no son intercambiables, y tampoco lo son los valores de Cochet–Bonnet y los dispositivos no contacto. Estudios modernos muestran excelente repetibilidad de algunos equipos, pero mantienen sesgos y límites de acuerdo que impiden convertir una lectura en otra 9, 10, 11. La sensibilidad normal no excluye actividad ectópica; la sensibilidad baja no confirma que el dolor sea neuropático.
La IVCM aporta una biopsia óptica parcial, no histología ni electrofisiología. Densidad, longitud, ramificación, tortuosidad, reflectividad, beading, células dendritiformes y terminaciones engrosadas describen la muestra observada. Su rendimiento cambia con el dispositivo, la zona, la profundidad, el número y la selección de imágenes, el algoritmo y el lector. Una sola imagen es poco fiable; promediar varias localizaciones mejora la reproducibilidad 12, 13. El conflicto de los microneuromas resume el problema: un estudio retrospectivo comunicó sensibilidad y especificidad del 100 %, mientras otra cohorte los encontró también en personas sin síntomas o sin rasgos neuropáticos; una revisión sistemática mostró definiciones inconsistentes y posible confusión con sitios fisiológicos de penetración nerviosa 14, 15, 16. Son un hallazgo candidato que exige definición y contexto, no una firma patognomónica.
La prueba con anestésico tópico es una perturbación farmacológica breve. El alivio completo favorece dependencia de entrada periférica superficial durante esa ventana; no demuestra que no exista plasticidad central. El alivio parcial admite mezcla de entradas, cobertura incompleta y variabilidad. La ausencia de alivio tampoco demuestra origen exclusivamente central: pueden persistir entradas profundas, palpebrales, orbitarias, retinotrigeminales o una superficie no completamente bloqueada. Cuando el dolor residual se usa a la vez para definir «centralización» y para validar cuestionarios o síntomas, aparece sesgo de incorporación 17, 18. Una dosis supervisada en consulta no debe confundirse con uso domiciliario: la repetición o el abuso puede destruir el epitelio y retrasar la cicatrización 19, 20.
Los instrumentos informados por pacientes son imprescindibles porque el dolor es una experiencia. OPAS mide intensidad, interferencia, dolor no ocular y agravantes; NPSI-Eye organiza cualidades neuropáticas; COP-Q desarrolla síntomas e impacto del dolor crónico. OSDI y DEQ-5 cuantifican síntomas de superficie, no lesión somatosensorial. Una buena consistencia interna o fiabilidad test–retest demuestra calidad de medición, no exactitud etiológica. OPAS, NPSI-Eye y COP-Q son útiles para caracterizar y seguir, siempre que se mantengan instrumento, periodo de recuerdo e interpretación 21, 22, 23.
La interfaz con neurología es deliberadamente amplia dentro del diagnóstico diferencial. Síntomas distales, disautonomía, pérdida térmica, dolor generalizado o una enfermedad autoinmune/metabólica pueden justificar evaluación de neuropatía de fibra fina. Las conducciones normales no la excluyen; la biopsia cutánea sigue siendo la prueba directa más validada, aunque tampoco es un patrón oro aislado. La microscopía corneal puede señalar fibra pequeña sistémica, pero su exactitud cambia con enfermedad y referencia: en cohortes de diabetes o sospecha de polineuropatía, su sensibilidad ha sido baja o moderada y no ha distinguido consistentemente neuropatía dolorosa de indolora 24, 25, 26. Una córnea anómala puede ser biomarcador sistémico sin ser el generador ocular.
La contribución central se modela como continua y coexistente. Sensibilidad extraterritorial, aftersensations, distribución amplia, fotofobia, migraña y neuroimagen pueden aportar convergencia, pero ninguna señal individual confirma «centralización». La fMRI describe diferencias de red en grupos pequeños; no diagnostica a una persona 27, 28. Los criterios generales de dolor nociplástico no han sido validados como criterios de dolor neuropático corneal 29.
Los biomarcadores lagrimales, proteómicos y de inteligencia artificial se encuentran en fase de descubrimiento. Sustancia P, citocinas, oxitocina, proteínas diferenciales e imágenes automatizadas han separado grupos en estudios pequeños; faltan validación externa, calibración y utilidad incremental. El sistema opioide merece una delimitación especial. En lágrima se han estudiado β-endorfina y opiorfina; en conjuntiva, PENK; en córnea experimental, receptores clásicos y tono endógeno. Ninguno es un biomarcador validado de NCP humana. OGF–OGFr es un eje de crecimiento distinto de MOP/DOP/KOP/NOP: su expresión o modulación en diabetes informa reparación, lágrima y sensibilidad, no diagnóstico de dolor 30, 31, 32. Esta frontera negativa no reduce su interés estratégico; define el estudio que todavía falta.
Objetivos de aprendizaje
Sección titulada «Objetivos de aprendizaje»Al finalizar el capítulo, el lector podrá:
- Formular el diagnóstico de dolor neuropático corneal como un grado de certeza revisable.
- Identificar y evitar sesgo de incorporación, espectro y verificación.
- Separar dolor espontáneo, hiperalgesia, alodinia y fotoalodinia.
- Interpretar viento, luz, temperatura, tacto y parpadeo como provocaciones no específicas.
- Utilizar la discordancia signos–síntomas como señal para ampliar el examen, no como confirmación.
- Completar una exploración de superficie antes de atribuir neuropatía.
- Distinguir dolor neuropático corneal y queratopatía neurotrófica, incluida su coexistencia.
- Seleccionar e interpretar estesiometría por modalidad, dispositivo, unidad y repetibilidad.
- Evaluar métricas IVCM según adquisición, muestreo, lectura y validez externa.
- Explicar la controversia de los microneuromas sin tratarlos como patognomónicos.
- Realizar e interpretar prudentemente un reto anestésico supervisado.
- Diferenciar propiedades psicométricas de exactitud diagnóstica.
- Elegir OPAS, NPSI-Eye, COP-Q, OSDI o DEQ-5 según el constructo buscado.
- Reconocer cuándo solicitar evaluación neurológica de fibra fina.
- Evitar que una CCM sistémica anormal se convierta automáticamente en generador ocular.
- Integrar QST, aftersensations, fotofobia y neuroimagen como evidencia grupal o convergente.
- Evaluar biomarcadores y modelos de inteligencia artificial por fase, calibración y validación externa.
- Separar biomarcadores candidatos de MOP/DOP/KOP/NOP, péptidos opioides y OGF–OGFr.
- Construir un informe fenotípico útil para oftalmología, neurología y anestesiología/dolor.
Terminología
Sección titulada «Terminología»Prueba índice. Herramienta cuyo rendimiento se evalúa, por ejemplo una imagen IVCM, un cuestionario o un umbral estesiométrico.
Estándar de referencia. Método utilizado para decidir quién tiene el estado diana. Si incorpora la prueba índice, la estimación queda circular.
Validez de constructo. Grado en que una medida se comporta como espera la teoría. No equivale a sensibilidad y especificidad diagnósticas.
Discriminación grupal. Capacidad para hallar diferencias promedio entre grupos. No asegura clasificación correcta de pacientes individuales.
Repetibilidad y reproducibilidad. Acuerdo bajo condiciones similares y bajo variación de lector, equipo, visita o centro. Una prueba puede ser reproducible pero inespecífica.
Utilidad incremental. Mejora demostrada al añadir una prueba a la historia y examen: mejor clasificación, decisión, resultado o eficiencia, no solo un valor p adicional.
Alodinia. Dolor ante un estímulo normalmente no doloroso. Debe especificarse la modalidad y el territorio.
Hiperalgesia. Dolor mayor de lo esperado ante un estímulo nocivo.
Fotoalodinia. Dolor provocado o aumentado por luz. Se diferencia de molestia o aversión luminosa no dolorosa.
Estesiometría. Medición psicofísica de detección o respuesta a un estímulo corneal definido. No mide directamente dolor espontáneo.
Microneuroma. Término IVCM usado para una terminación nerviosa engrosada o bulbosa. Su definición y especificidad no están estandarizadas.
Reto anestésico. Comparación breve del dolor antes y después de anestesia tópica, interpretada como perturbación de entrada periférica superficial.
Neuropatía de fibra fina. Trastorno de fibras somáticas pequeñas y/o autonómicas sustentado por clínica y pruebas apropiadas; no se diagnostica con un solo cuestionario.
Biomarcador candidato. Medida en descubrimiento o validación inicial que aún no demuestra toda la cadena analítica, clínica y decisional.
Fuga de datos. Contaminación de validación de un modelo cuando imágenes o información del mismo paciente aparecen en entrenamiento y prueba.
OGF–OGFr. Eje de factor de crecimiento opioide y su receptor, funcionalmente distinto de los receptores opioides clásicos MOP/DOP/KOP/NOP.
FIG-CH31-01 — De síntoma a grado de certeza
Sección titulada «FIG-CH31-01 — De síntoma a grado de certeza»DOLOR OCULAR PERSISTENTE │ ├─ historia y distribución plausibles ├─ cualidades + estímulos + temporalidad │ ▼EXAMEN OCULAR COMPLETO ──► lesión activa / urgencia / generador tratable │ ▼SIGNOS SOMATOSENSORIALES CONCORDANTESestesiometría · alodinia provocada · IVCM contextual │ ▼LESIÓN/ENFERMEDAD PLAUSIBLE + ALTERNATIVAS EVALUADAS │ └─► certeza posible / probable / alta, siempre revisable
Ningún cuadro se confirma por “pocos signos”, un adjetivo, una imageno la respuesta a una única gota.Procedencia: elaboración original adaptada prudentemente del marco NeuPSIG. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.
CH-31.01 Presentación, alodinia y fotoalodinia
Sección titulada «CH-31.01 Presentación, alodinia y fotoalodinia»La entrevista como experimento natural
Sección titulada «La entrevista como experimento natural»La entrevista debe reconstruir episodios, no coleccionar adjetivos. Se comienza por localización: córnea o superficie percibida, globo profundo, párpado, órbita, frente, sien o hemicara. Después se separa dolor basal de exacerbaciones y se pregunta por latencia respecto de cirugía, infección, abrasión, fármaco o enfermedad sistémica. La distribución importa porque el territorio V1, la unilateralidad estricta, una zona gatillo facial o la asociación con síntomas autonómicos pueden desplazar el diagnóstico hacia neuralgia, cefalea o enfermedad referida antes de invocar la córnea 3, 4.
Los descriptores orientan sin dictar mecanismo. Quemazón, pinchazos, descargas, sensación eléctrica, presión, tirantez, cuerpo extraño o dolor profundo aparecen en múltiples trastornos. NPSI-Eye sistematiza parte de ese lenguaje y mejora la consistencia del registro, pero no transforma una respuesta en demostración de lesión 22. El clínico debe añadir duración, frecuencia, lateralidad, curso, horario, exposición ambiental y relación con parpadeo, cierre ocular, lectura, sueño y atención.
Un provocador es más informativo cuando se especifica. «El viento duele» puede significar estímulo mecánico, enfriamiento, evaporación o hiperosmolaridad. Los estudios de estesiometría neumática muestran que el aire cambia la temperatura corneal incluso cuando pretende medir mecánica 9. La luz puede activar retina, ipRGC, redes trigeminales y sistemas migrañosos; no necesita atravesar una córnea lesionada para resultar dolorosa. La historia gana precisión preguntando si el dolor aparece con un foco puntual, luz difusa, determinadas longitudes de onda, pantallas o movimiento visual, y si ocurre con cefalea, náusea, aura o lagrimeo.
Alodinia e hiperalgesia
Sección titulada «Alodinia e hiperalgesia»La alodinia debe quedar anclada a un estímulo que normalmente no produciría dolor. Puede ser mecánica —corriente de aire, toque suave, parpadeo—, térmica, química o luminosa. La hiperalgesia requiere que el estímulo sea nocivo y que la respuesta sea excesiva. En la práctica, la frontera se vuelve borrosa porque no siempre existe una norma individual para el estímulo corneal. Por ello conviene documentar intensidad, repetición, lado contralateral y controles ambientales antes de emplear la etiqueta.
Una serie IVCM de seis pacientes con alodinia describió reducción de densidad y longitud nerviosa pese a lámpara de hendidura poco llamativa 33. El hallazgo muestra que una superficie clínicamente tranquila puede albergar cambios estructurales, no que esa morfología sea específica. En cohortes de síntomas de ojo seco, sensibilidad a viento y fotoalodinia se asociaron con mayor carga y persistencia sin diferencias proporcionales en signos 34. Estas provocaciones elevan la sospecha de disfunción somatosensorial; también aparecen con película lagrimal inestable y migraña.
Fotoalodinia y fotofobia
Sección titulada «Fotoalodinia y fotofobia»Fotofobia es un término paraguas. Puede expresar aversión, molestia, necesidad de cerrar los ojos o dolor. Fotoalodinia reserva el componente doloroso. La distinción evita que un síntoma migrañoso típico se convierta automáticamente en evidencia de lesión corneal o que una entrada corneal real sea descartada por coexistir con migraña. Una revisión de ojo seco, migraña y traumatismo craneal propone circuitos trigeminotalámicos compartidos y neuroplasticidad, pero la mayoría de datos no determina la dirección causal en un paciente 6.
La medición psicofísica aporta una provocación estandarizada. Un analizador de fotosensibilidad encontró umbral reducido en personas con dolor ocular crónico frente a controles 5. En otra cohorte, dolor luminoso ≥2/10 fue muy sensible pero poco específico para aftersensations térmicas en antebrazo; el modelo que añadió intensidad ocular, anestésico y umbral corneal alcanzó AUC 0,73 18. Estos datos son apropiados para cribado mecanístico, no para un diagnóstico binario.
La neuroimagen refuerza la coexistencia. En ocho casos, la luz produjo más dolor y activación relacionada en tronco trigeminal, corteza somatosensorial, cíngulo e ínsula que en ocho controles; el anestésico ocular disminuyó parte de la activación cortical 27. Una misma experiencia puede depender de entrada periférica y ganancia central. El tamaño mínimo y el análisis grupal impiden usar la fMRI como prueba clínica individual.
TAB-CH31-01 — Lenguaje sensorial y provocaciones
Sección titulada «TAB-CH31-01 — Lenguaje sensorial y provocaciones»| dominio | pregunta clínica | interpretación útil | alternativa o límite |
|---|---|---|---|
| espontáneo | ¿duele sin estímulo?, ¿continuo o paroxístico? | actividad persistente posible | inflamación, presión, neuralgia |
| tacto/parpadeo | ¿roce suave o párpado provocan dolor? | alodinia mecánica posible | erosión, cuerpo extraño, exposición |
| viento/aire | ¿flujo, frío o sequedad? | mecanotérmico/evaporativo | película lagrimal inestable |
| temperatura | ¿frío o calor definidos? | umbral térmico alterado | ambiente y adaptación |
| químico | ¿humo, perfume, gotas? | quimiosensibilidad posible | toxicidad o alergia |
| luz | ¿molestia, aversión o dolor? | fotoalodinia si es dolor | migraña, TCE, retina, neurooftalmología |
| patrón facial | ¿territorio V1 o zona gatillo? | neuropatía/neuralgia trigeminal | cefalea y dolor referido |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
Controversia: ¿la fotoalodinia identifica centralización?
Sección titulada «Controversia: ¿la fotoalodinia identifica centralización?»No. Una fotoalodinia intensa aumenta la probabilidad de participación de redes trigeminales amplias y puede asociarse con sensibilidad extraterritorial, pero la luz también interactúa con entrada ocular periférica. El alivio o la modulación cortical tras anestésico demuestra precisamente que periferia y centro pueden coexistir 27. Para llamar predominio central se necesita convergencia de varias dimensiones, no la severidad de una sola.
CH-31.02 Discordancia y exploración de superficie
Sección titulada «CH-31.02 Discordancia y exploración de superficie»Discordancia no es diagnóstico
Sección titulada «Discordancia no es diagnóstico»La discordancia signos–síntomas se observa tanto en síntomas altos con pocos signos como en signos altos con pocos síntomas. Un estudio epidemiológico mostró que no es una rareza del dolor neuropático sino una propiedad frecuente del ojo seco y de sus instrumentos 7. Las causas incluyen muestreo temporal, tratamiento previo, fluctuación, exposición, sensibilidad variable de la prueba, pérdida nerviosa, inflamación subclínica, expectativa, estado afectivo y procesamiento central. Estas hipótesis no son equivalentes y la discordancia por sí sola no selecciona una.
La tentación diagnóstica es doble. Ante dolor intenso y tinción mínima puede declararse «central» sin demostrar lesión ni ganancia; ante epitelio alterado y poco dolor puede asumirse normalidad sensorial. La queratopatía neurotrófica refuta lo segundo: pérdida protectora puede ocultar actividad tisular, y algunos pacientes conservan dolor concurrente 35, 8. Hipoestesia global puede coexistir con descarga de fibras supervivientes, dolor de un territorio adyacente o amplificación.
Los perfiles moleculares e IVCM de personas con síntomas mayores que signos sugieren que algunas discordancias incluyen inflamación y alteración nerviosa no visible en lámpara 36, 37. Esos hallazgos no autorizan a etiquetar todos los casos discordantes. En lugar de usar la discrepancia como respuesta, se usa como pregunta: ¿qué dimensión falta medir?, ¿la prueba observada era sensible al mecanismo?, ¿hay coexistencia?, ¿el tiempo del examen representa el día habitual?
TAB-CH31-02 — Patrones de discordancia
Sección titulada «TAB-CH31-02 — Patrones de discordancia»| patrón | hipótesis razonables | siguiente comprobación | error frecuente |
|---|---|---|---|
| síntomas altos, signos bajos | fluctuación, exposición, lesión neural, migraña, amplificación | repetir examen, fenotipo sensorial, línea temporal | «es neuropático» sin más |
| síntomas y signos altos | generador nociceptivo ± disfunción neural | tratar superficie y medir trayectoria | negar neuropatía coexistente |
| síntomas bajos, signos altos | hipoestesia, adaptación, neurotrofia | sensibilidad, epitelio y protección | «no duele, luego no importa» |
| ambos bajos, dolor profundo | origen no superficial | presión, inflamación, órbita, neurooftalmología | repetir solo pruebas de ojo seco |
| gran variación entre visitas | exposición, tratamiento, sueño, crisis migrañosa | diario y medidas repetidas | interpretar una visita como estado estable |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
Exploración antes de atribuir neuropatía
Sección titulada «Exploración antes de atribuir neuropatía»La exploración comienza por seguridad: agudeza visual, pupilas, motilidad, presión cuando sea apropiada, lámpara de hendidura y fondo según el cuadro. Inyección ciliar, defecto epitelial, infiltrado, edema, reacción de cámara, proptosis, oftalmoplejía o pérdida visual modifican la prioridad. NCP no debe funcionar como diagnóstico de exclusión perezoso frente a una urgencia.
La superficie exige una inspección sistemática. Se registran borde palpebral, cierre y exposición, parpadeo, glándulas de Meibomio, menisco, estabilidad lagrimal, tinción corneal y conjuntival, filamentos, irregularidad epitelial, recurrencia erosiva, cicatriz, neovascularización, suturas, sensibilidad grosera y fármacos tópicos. Deben constar concentración, conservante, frecuencia y duración de las gotas. Una caracterización de la unidad lagrimal en dolor crónico muestra que los pacientes pueden mantener alteraciones tratables aunque el fenotipo neural domine 38.
La simetría ayuda sin decidir. Una lesión unilateral posherpética, traumática o quirúrgica refuerza causalidad local; herpes simple reduce sensibilidad y densidad nerviosa de forma asimétrica 39. Bilateralidad puede acompañar ojo seco, toxicidad, enfermedad sistémica o amplificación. Ninguna distribución es exclusiva.
El examen también busca neurotrofia. Una sensibilidad grosera reducida, tinción interpalpebral, defecto persistente o antecedente trigeminal obliga a medir y proteger la córnea. La estesiometría no contacto ha detectado sensibilidad reducida en ojo seco y glaucoma incluso sin queratopatía clínica manifiesta 40. «Subclínico» aquí significa una función por debajo del comparador, no prueba de que el dolor sea neuropático.
TAB-CH31-03 — Exploración de superficie antes de atribuir neuropatía
Sección titulada «TAB-CH31-03 — Exploración de superficie antes de atribuir neuropatía»| componente | qué documentar | pregunta que responde | límite |
|---|---|---|---|
| epitelio | tinción, defecto, filamento, erosión | ¿hay lesión nociceptiva/neurotrófica? | una visita no capta fluctuación |
| lágrima | estabilidad, menisco, producción, osmolaridad si procede | ¿existe entrada evaporativa/acuodeficiente? | discordancia entre pruebas |
| párpado | cierre, parpadeo, borde, Meibomio | ¿fricción, exposición o MGD? | tratamiento previo modifica hallazgo |
| inflamación/infección | infiltrado, cámara, secreción, cicatriz | ¿hay causa activa o secuela? | inflamación subclínica posible |
| toxicidad | molécula, conservante, dosis, duración | ¿exposición lesiva? | asociación sin retirada no prueba causa |
| sensibilidad | central/periférica, modalidad y equipo | ¿función protectora alterada? | no mide dolor espontáneo |
| estructura nerviosa | IVCM protocolizada si cambia conducta | ¿hay señal complementaria? | no confirma generador |
| examen ampliado | presión, fondo, órbita, neurología | ¿origen no superficial? | seleccionar según red flags |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
Controversia: “dolor sin signos”
Sección titulada «Controversia: “dolor sin signos”»La expresión es útil solo si se especifica «sin signos detectados por estas pruebas en este momento». No significa sin lesión, pero tampoco demuestra una lesión invisible. La formulación segura enumera lo examinado, lo no medido y las hipótesis aún abiertas. La evolución después de tratar un generador de superficie puede aportar más información que una etiqueta inicial rígida.
CH-31.03 Estesiometría y microscopía confocal
Sección titulada «CH-31.03 Estesiometría y microscopía confocal»Estesiometría: nombrar la modalidad antes del número
Sección titulada «Estesiometría: nombrar la modalidad antes del número»La estesiometría convierte una respuesta subjetiva en un umbral bajo condiciones controladas. Ese umbral puede ser de detección, molestia o dolor y cambia con el método psicofísico. No es una lectura directa de «cantidad de nervios» ni de actividad espontánea. Antes de interpretar un valor deben conocerse estímulo, dispositivo, unidad, localización, secuencia, ambiente y norma.
Cochet–Bonnet sigue siendo accesible y clínicamente útil. La longitud del monofilamento cambia la fuerza aplicada, pero la relación no es lineal y difiere entre filamentos. En la zona central mostró buena repetibilidad: el coeficiente fue ±0,23 g/mm² el mismo día y ±0,52 a tres meses; la conjuntiva inferior fue mucho menos repetible 41. El instrumento posee efecto techo en ojos muy sensibles y contacto físico que modifica respuesta, alineación y deformación. Por ello, «60 mm» no significa sensibilidad normal en cualquier población ni puede convertirse sin más a mbar o milinewtons.
Los dispositivos no contacto amplían el rango y controlan flujo, presión, temperatura o composición. El trabajo clásico con gas separó estímulos mecánicos de estímulos químicos por CO2 y mostró curvas intensidad–respuesta específicas 42. Sin embargo, el estímulo neumático es una mezcla: temperatura y flujo alteran la superficie. En 14 sujetos, incluso los ajustes que menos cambiaban temperatura seguían dependiendo de caudal y duración, impidiendo llamar puramente mecánico al chorro 9.
La elección del procedimiento psicofísico también importa. Una técnica de escalera desigual fue más repetible y rápida que el método de estímulos constantes en una muestra pequeña 43. La fatiga, la anticipación, la adaptación y el criterio de respuesta cambian el resultado. Para seguimiento, repetir exactamente el protocolo es más importante que buscar una falsa precisión decimal.
Los equipos no son intercambiables
Sección titulada «Los equipos no son intercambiables»Los estudios clásicos no encontraron correlación entre estesiometría neumática y Cochet–Bonnet en los mismos sujetos; probablemente miden combinaciones aferentes distintas 44, 45. La tecnología moderna mejora repetibilidad pero no elimina la diferencia. BRILL fue seguro y repetible, aunque produjo fuerzas distintas y valores no intercambiables con Cochet–Bonnet 46. Otro NCE alcanzó ICC mayores de 0,90, pero el análisis de Bland–Altman mostró sesgo y límites de acuerdo amplios 10.
El estudio más grande incluyó 880 ojos sanos, con ojo seco, NCP, cirugía refractiva o diabetes. El estesiometro BRILL no contacto tuvo ICC intra e interobservador superiores a 0,98. Su acuerdo con Cochet–Bonnet fue mejor en sensibilidades conservadas y empeoró al elevarse el umbral; las correlaciones con nervios y superficie variaron por grupo 11. La lección no es escoger un ganador universal, sino conservar la identidad de la prueba.
Edad, localización y enfermedad cambian la norma. Con un chorro líquido se detectó menor sensibilidad en el grupo de 50–70 años que en el de 18–30, mientras Cochet–Bonnet mostró solo una tendencia 47. El mismo instrumento líquido tuvo coeficientes de repetibilidad de 2,56 dB intravisita y 3,61 entre visitas, y correlación moderada con Cochet–Bonnet 48. En ojo seco se ha observado hiperestesia neumática; tras LASIK, hipoestesia; en LASIK con ojo seco, una mezcla 49. La dirección del cambio no clasifica por sí sola el dolor.
TAB-CH31-04 — Estesiometría: qué mide cada aproximación
Sección titulada «TAB-CH31-04 — Estesiometría: qué mide cada aproximación»| método | estímulo/unidad | fortaleza | límite principal | uso defendible |
|---|---|---|---|---|
| Cochet–Bonnet | contacto por filamento, longitud/fuerza | accesible, función protectora | techo, contacto, calibración | detectar/seguir hipoestesia con mismo protocolo |
| aire no contacto | flujo/presión | rango y control | mezcla mecánica–térmica–evaporativa | umbral estandarizado del equipo |
| gas + CO2 | flujo y concentración | modalidad química | equipo especializado | investigación de quimiosensibilidad |
| chorro líquido | presión en dB/mbar | estímulo preciso, no contacto | normas aún limitadas | investigación y seguimiento |
| provocación térmica | temperatura controlada | explora frío/calor | adaptación y seguridad | fenotipado especializado |
Regla: informar dispositivo, modalidad, unidad, zona, método psicofísico, repetición y norma. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
IVCM: del fotograma al dato
Sección titulada «IVCM: del fotograma al dato»La IVCM visualiza un campo diminuto de una red extensa y dinámica. Convertirlo en dato requiere una cadena: adquisición, selección, segmentación, definición de métrica y lectura. Cada eslabón puede introducir sesgo. Las recomendaciones metodológicas exigen localización y profundidad consistentes, imágenes de calidad, desidentificación, aleatorización, calibración y lectores enmascarados 12.
El muestreo es decisivo. En diez sujetos, una sola imagen mostró pobre fiabilidad para densidad, longitud, ramas y tortuosidad; promediar cinco imágenes de localizaciones diferentes mejoró reproducibilidad 13. En 19 sanos, densidad de ramas fue menos repetible que otras métricas, reflejando la dificultad de definir qué constituye una rama 50. Un resultado individual sin número de imágenes ni regla de selección es difícil de interpretar.
Las normas son dependientes del protocolo. Una cohorte de 207 ojos sanos estimó densidad central media cercana a 19 mm/mm², con desviación de 4–5 y descenso anual aproximado de 0,25–0,30 % 51. Es un ancla para ese dispositivo y método, no un umbral universal. Edad, región —centro frente a whorl inferior—, cirugía, lente de contacto y enfermedad sistémica deben formar parte del comparador.
FIG-CH31-02 — Cadena de medición IVCM
Sección titulada «FIG-CH31-02 — Cadena de medición IVCM»PACIENTE Y ESTADO CLÍNICO │ ▼ADQUISICIÓN: dispositivo · zona · profundidad · presión · operador │ ▼MUESTREO: número de secuencias · criterio de calidad · selección ciega │ ▼SEGMENTACIÓN: manual · semiautomática · IA │ ▼MÉTRICA: densidad · longitud · ramas · tortuosidad · células · terminaciones │ ▼LECTURA: definición · lector · repetibilidad · norma │ ▼INTERPRETACIÓN CLÍNICA COMPLEMENTARIA
Un error temprano no se corrige con un algoritmo sofisticado al final.Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.
Qué significan —y qué no— las métricas
Sección titulada «Qué significan —y qué no— las métricas»Densidad y longitud bajas indican menos estructura visible en el campo. Pueden seguir a cirugía, herpes, diabetes, ojo seco, edad u otras neuropatías. En el estudio que comparó NCP, ojo seco y controles, ambos grupos clínicos tuvieron menor densidad que controles, sin diferencia entre NCP y ojo seco 14. La métrica identifica alteración, no especificidad.
Tortuosidad, ramificación y beading se han interpretado como regeneración o estrés, pero las definiciones varían. Las células dendritiformes aumentan con inflamación; en el mismo estudio estaban elevadas tanto en NCP como en ojo seco y no separaban ambos 14. Reflectividad y activación de queratocitos son todavía más dependientes de criterio visual.
La estructura tampoco garantiza función. El software puede cuantificar con precisión una imagen que no representa el ojo. NeuronJ redujo tiempo y mostró gran concordancia entre lectores en herpes, aunque la variación dentro del mismo ojo fue amplia 52. En ojo seco con dolor, la concordancia entre NeuronJ y ACCMetrics fue buena para longitud pero menor para densidad y ramas 53. Automatización y manual no deben mezclarse en una serie longitudinal sin validación.
TAB-CH31-05 — Métricas IVCM y uso defendible
Sección titulada «TAB-CH31-05 — Métricas IVCM y uso defendible»| métrica | significado inmediato | fuentes de variación | no demuestra |
|---|---|---|---|
| densidad/longitud | estructura visible por área | zona, edad, selección, algoritmo | dolor ni etiología específica |
| ramas/cruces | complejidad local | definición y baja repetibilidad | regeneración eficaz |
| tortuosidad | geometría curvada | escala y algoritmo | actividad ectópica |
| beading | varicosidades visibles | foco, definición, metabolismo | lesión dolorosa específica |
| células dendritiformes | componente inmune visible | inflamación, región, umbral | neuropatía por sí sola |
| terminación bulbosa | morfología terminal candidata | penetración fisiológica, muestreo | microneuroma patognomónico |
| whorl inferior | hito anatómico | centrado y algoritmo | clasificación NCP validada |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
La controversia de los microneuromas
Sección titulada «La controversia de los microneuromas»El estudio favorable incluyó 25 NCP, 30 ojo seco y 16 controles. Dos lectores enmascarados observaron microneuromas en todos los casos NCP y en ningún comparador, lo que produjo sensibilidad y especificidad aparentes del 100 % 14. Un resultado perfecto en una muestra retrospectiva no es imposible, pero exige sospechar espectro estrecho, etiqueta clínica dependiente de IVCM, selección de imágenes y optimismo de muestra.
La contraprueba incluyó 153 participantes. Los microneuromas aparecieron en 22 % de sintomáticos sin cirugía, 11 % de asintomáticos y 6 % con antecedente refractivo; las diferencias no fueron significativas y su presencia no separó quemazón, viento, luz o temperatura 15. La revisión sistemática de 25 publicaciones encontró términos superpuestos, reporte incompleto y estructuras que podrían ser penetraciones estroma–epitelio fisiológicas 16.
La posición prudente es operacional. Si se informa un microneuroma, deben constar definición, número, localización, criterio de imagen, enmascaramiento y comparador. El hallazgo puede sumar evidencia a un fenotipo concordante, pero su ausencia no excluye y su presencia aislada no confirma.
Inteligencia artificial aplicada a imagen
Sección titulada «Inteligencia artificial aplicada a imagen»Los algoritmos pueden segmentar nervios y células con rapidez y reproducibilidad 54, 55. También pueden automatizar selección de fotogramas, una fuente tradicional de sesgo 56. Pero segmentar bien no equivale a diagnosticar bien. Un clasificador de NCP necesita referencia independiente, partición por paciente, calibración, validación externa y evaluación en dispositivos y centros diferentes 57.
Un análisis profundo del whorl inferior en 104 pacientes encontró menor área nerviosa en ojo seco y NCP, y menos cruces en NCP; el grupo NCP contenía solo 14 pacientes y no hubo validación externa 58. Es una señal prometedora, no un punto de corte clínico. La fuga de datos por imágenes del mismo paciente en entrenamiento y prueba puede inflar el rendimiento; por eso la unidad real de partición es el paciente, no el fotograma.
Controversia: ¿IVCM debe ser obligatoria?
Sección titulada «Controversia: ¿IVCM debe ser obligatoria?»No en el estado actual. Es valiosa cuando está disponible, existe un protocolo y el resultado puede cambiar seguimiento, diferencial o investigación. No debe convertirse en barrera de acceso ni en requisito para legitimar dolor. Su mejor papel presente es complementario y longitudinal: demostrar una alteración en contexto, vigilar cambio con el mismo método y alimentar cohortes bien fenotipadas.
CH-31.04 Anestésico tópico, escalas y cuestionarios
Sección titulada «CH-31.04 Anestésico tópico, escalas y cuestionarios»El reto anestésico como perturbación
Sección titulada «El reto anestésico como perturbación»El anestésico tópico reduce transitoriamente la entrada desde terminales superficiales. No anestesia ganglio trigeminal, tronco, tálamo o corteza. Tampoco bloquea de forma fiable todas las entradas palpebrales, esclerales, uveales, orbitarias o retinianas. Por ello su resultado localiza probabilidades, no compartimentos.
La ejecución debe ser explícita. Se mide dolor basal y, si existe, una provocación reproducible; se anota fármaco, concentración, volumen y estado epitelial; se instila bajo supervisión; se repite la misma medida en un intervalo definido. Debe diferenciarse alivio completo, parcial, nulo y empeoramiento, junto con cambio de la provocación. Sin esta disciplina, «proparacaína positiva» puede significar cosas distintas entre consultas.
El alivio completo favorece que la entrada superficial sea necesaria en ese momento. No excluye que el sistema central se haya modificado ni predice automáticamente respuesta a un tratamiento. El alivio parcial puede reflejar contribución mixta, bloqueo incompleto o variación. El alivio nulo no prueba predominio central: una causa profunda o una vía foto-trigeminal pueden persistir. En la cohorte de 224 veteranos, el dolor residual se asoció con sensibilidad aumentada en frente y antebrazo, pero el propio residual se asumió como marcador de centralización 17.
La circularidad aparece cuando la respuesta anestésica define los grupos y luego se usa para validar NPSI-Eye, OPAS o IVCM. Un estudio de 14 pacientes llamó periféricos a quienes respondían y centrales a quienes no, y después comparó sus rasgos 59. El trabajo describe una cohorte importante; su taxonomía no constituye validación independiente.
ALG-CH31-02 — Reto con anestésico tópico
Sección titulada «ALG-CH31-02 — Reto con anestésico tópico»ANTESdolor 0–10 · cualidad · provocación definida · epitelio · hora │ ▼INSTILACIÓN SUPERVISADAfármaco · concentración · volumen · ojo · tiempo │ ▼MISMA MEDICIÓN EN VENTANA PREDEFINIDA │ ├─ alivio completo → entrada superficial necesaria ahora ├─ alivio parcial → mezcla/cobertura/variabilidad ├─ sin alivio → central o entrada no bloqueada; revisar diferencial └─ empeoramiento → toxicidad, expectativa, irritación; reexaminar
Nunca traducir la respuesta a un “porcentaje central”.Nunca dispensar para repetición domiciliaria diagnóstica.Seguridad: inspeccionar el epitelio y advertir contra uso repetido. Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.
Seguridad: una gota no es un tratamiento crónico
Sección titulada «Seguridad: una gota no es un tratamiento crónico»La toxicidad por abuso incluye defecto epitelial, infiltrados anulares, queratitis, retraso de cicatrización e incluso pérdida ocular 19, 20. Esos casos no cuantifican el riesgo de una dosis supervisada, pero establecen una frontera clara. La revisión Cochrane de anestésicos ambulatorios breves en abrasión aguda halló evidencia de muy baja certeza para analgesia y seguridad 60. Esa población no valida la repetición en NCP.
Elegir el instrumento por la pregunta
Sección titulada «Elegir el instrumento por la pregunta»OPAS fue diseñado para intensidad ocular, dolor no ocular, interferencia, agravantes y asociados. En 102 pacientes mostró alfa superior a 0,83 y correlación con Wong–Baker; solo 21 participaron en seguimiento 21. Las cifras de sensibilidad y especificidad comunicadas describen dolor frente a una escala de intensidad, no etiología neuropática. Un análisis Rasch posterior encontró mejor desempeño de dolor de 24 horas y calidad de vida que de otros dominios, y propuso acortar el instrumento 61.
NPSI-Eye adapta un inventario neuropático a dolor ocular. En 397 participantes tuvo ICC test–retest de 0,98 y correlación fuerte con medidas de dolor, con asociaciones menores con síntomas generales de ojo seco y salud psicológica 22. Su versión italiana reprodujo consistencia y fiabilidad 62. Describe quemazón, presión, descargas y provocaciones; no demuestra lesión. La asociación con respuesta anestésica comparte la circularidad ya comentada.
COP-Q se construyó mediante entrevistas para capturar síntomas e impacto del dolor crónico 63. En 124 pacientes mostró consistencia interna de 0,91–0,96 y fiabilidad de justa a excelente según módulo 23. Su orientación hacia ensayos y periodos de recuerdo breves lo hace atractivo para seguimiento; aún no ofrece un umbral etiológico.
OSDI y DEQ-5 son instrumentos de superficie y discapacidad. Pueden correlacionar con dolor porque comparten ítems, pero no son cuestionarios de neuropatía. Los cuestionarios de ansiedad, depresión, sueño y catastrofismo valoran moduladores, consecuencias y necesidades asistenciales; nunca la realidad del dolor 64, 65.
TAB-CH31-06 — Escalas y cuestionarios
Sección titulada «TAB-CH31-06 — Escalas y cuestionarios»| instrumento | constructo principal | fortaleza | límite diagnóstico | uso práctico |
|---|---|---|---|---|
| NRS/VAS | intensidad | rápida y repetible | unidimensional | basal, provocación, seguimiento |
| OPAS | dolor multidimensional + función | amplitud clínica | no confirma neuropatía | caracterización y cambio |
| NPSI-Eye | cualidades neuropáticas | fenotipo sensorial | autoinforme sin lesión | selección de dominios y seguimiento |
| COP-Q | síntomas e impacto crónicos | validez de contenido y módulos | aún sin criterio etiológico | ensayos y diario clínico |
| OSDI | síntomas/discapacidad de superficie | muy difundido | solapa, no localiza mecanismo | carga de ojo seco |
| DEQ-5 | síntomas de ojo seco | breve | no mide lesión neural | cribado de superficie |
| escalas psicosociales | ánimo, sueño, amenaza, afrontamiento | identifica necesidades tratables | no prueba dolor psicógeno | plan multidisciplinar |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
Controversia: ¿un cuestionario puede hacer el diagnóstico?
Sección titulada «Controversia: ¿un cuestionario puede hacer el diagnóstico?»No. Puede detectar un fenotipo, cuantificar una dimensión y mejorar comunicación. Para diagnóstico necesita integrarse con historia, examen y evidencia de lesión o enfermedad. La fiabilidad test–retest y la consistencia interna son propiedades necesarias para medir; no son sensibilidad y especificidad frente a una referencia independiente.
CH-31.05 Fibra fina, componente central y diferencial
Sección titulada «CH-31.05 Fibra fina, componente central y diferencial»Cuándo abrir la interfaz neurológica
Sección titulada «Cuándo abrir la interfaz neurológica»La córnea contiene fibras pequeñas y puede reflejar enfermedades sistémicas, pero el diagnóstico de neuropatía de fibra fina (SFN) no se infiere de dolor ocular aislado. Debe buscarse una historia compatible: quemazón o disestesias distales, pérdida térmica, alteración sudomotora, ortostatismo, síntomas gastrointestinales o urinarios autonómicos, dolor generalizado, diabetes, Sjögren, sarcoidosis, toxicidad o antecedentes familiares. La distribución puede ser longitud-dependiente o no. Un examen neurológico normal de fuerza y reflejos no excluye fibras pequeñas 66, 67.
Las conducciones nerviosas convencionales evalúan principalmente fibras grandes; pueden ser normales en SFN. La evaluación especializada combina clínica con pruebas seleccionadas: biopsia cutánea de densidad intraepidérmica, QST térmico, potenciales evocados nociceptivos y pruebas autonómicas, según disponibilidad y fenotipo. La guía EAN–EFIC–NeuPSIG ofrece recomendación fuerte para biopsia cutánea en el itinerario del dolor neuropático y advierte que neuroimagen, bloqueos y CCM no están validados como pruebas diagnósticas de dolor neuropático 4. La task force AANEM estimó para biopsia sensibilidad de 74–78 % y especificidad de 65–80 % y concluyó que ninguna prueba aislada funciona como patrón oro 68.
La derivación debe tener una pregunta concreta. «¿Existe una neuropatía de fibra fina que explique síntomas sistémicos y modifique estudio etiológico?» es mejor que «confirme que la córnea duele por neuropatía». Neurología puede demostrar una enfermedad somatosensorial; la atribución del dolor ocular todavía necesita topografía, temporalidad, examen y alternativas.
Microscopía corneal como biomarcador sistémico
Sección titulada «Microscopía corneal como biomarcador sistémico»La CCM es rápida y no invasiva, y ha mostrado pérdida nerviosa en diabetes, sarcoidosis, Sjögren, fibromialgia y otras enfermedades 69, 70. Su rendimiento no es uniforme. En 214 pacientes con polineuropatía diabética, 63 diabéticos sin neuropatía y 97 controles, la longitud corneal tuvo sensibilidad 14,4 % y especificidad 95,7 % frente a criterios Toronto; biopsia cutánea fue más sensible 24.
En una cohorte prospectiva de 680 personas con sospecha de polineuropatía, CCM alcanzó sensibilidad 0,44 y especificidad 0,75 para SFN o neuropatía mixta; la biopsia tuvo especificidad 0,99 y mayor AUC 25. Las diferencias con estudios más favorables probablemente reflejan etiología, estadio, norma y referencia. En Sjögren se describieron menor densidad, mayor tortuosidad y más neuromas, sobre todo con SFN asociada, pero superficie inflamatoria y neuropatía coexistían 71.
Un metaanálisis de siete estudios y 803 participantes halló que longitud, densidad y ramas corneales no distinguían neuropatía diabética dolorosa de indolora 26. La imagen puede detectar daño; el dolor depende de más que la cantidad de fibras. Esa separación es central para no convertir un biomarcador sistémico en localizador de dolor.
Contribución central: buscar convergencia
Sección titulada «Contribución central: buscar convergencia»El término «central» describe participación de procesamiento central, no una causa psicológica ni ausencia de entrada periférica. Se sospecha cuando existe sensibilidad extraterritorial, aftersensations, expansión del territorio, fotoalodinia desproporcionada, dolor generalizado o una respuesta incompleta al bloqueo, siempre después de considerar alternativas. Cada hallazgo es inespecífico.
QST remoto ha encontrado mayor sensibilidad en personas con dolor ocular o síntomas de ojo seco 72, 73. El estudio de proparacaína añadió una perturbación periférica y mostró que quienes mantenían dolor tenían más sensibilidad frontal y de antebrazo 17. Estos resultados apoyan ganancia extendida a nivel grupal; no identifican qué circuito inició el cuadro.
Las aftersensations son dolor que persiste después de terminar un estímulo. Un protocolo térmico remoto se ha propuesto como cribado de contribución central 74. Su atractivo es medir una dinámica, no solo umbral, pero necesita reproducibilidad, normas y validación externa. El dolor por luz también se asoció con aftersensations, con alta sensibilidad y baja especificidad 18.
La neuroimagen ofrece plausibilidad. Estudios de fotofobia muestran activación trigeminal, somatosensorial, insular y cingulada; una síntesis reciente encuentra muestras pequeñas y paradigmas heterogéneos 27, 28. Los conglomerados que combinan clínica, autoinforme y neuroimagen sugieren fenotipos múltiples, pero dependen de variables y del número de clases elegido 75. La fMRI no debe solicitarse para «confirmar centralización».
Migraña, fibromialgia, POTS y otras condiciones superpuestas son contexto, no prueba. Pueden aumentar la probabilidad previa de amplificación, compartir canales o modificar luz y dolor; también pueden coexistir con una lesión corneal independiente. Los criterios generales de dolor nociplástico se desarrollaron para otros territorios y requieren validación ocular antes de convertirse en criterios de NCP 29.
FIG-CH31-03 — Fenotipado periférico–central continuo
Sección titulada «FIG-CH31-03 — Fenotipado periférico–central continuo»PREDOMINIO DE ENTRADA PERIFÉRICA ◄──────────────► AMPLIFICACIÓN CENTRAL MAYOR
apoya periferia: apoya amplificación:· lesión corneal temporalmente plausible · hipersensibilidad extraterritorial· provocación local reproducible · aftersensations prolongadas· alivio completo con anestésico · territorio expandido/comorbilidad· signos sensoriales topográficos · respuesta anestésica incompleta*
FENOTIPO MIXTO FRECUENTE
*La falta de respuesta también admite entrada profunda o no corneal.Ninguna columna dispone de un umbral universal.Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.
TAB-CH31-07 — Interfaz con neurología y medicina del dolor
Sección titulada «TAB-CH31-07 — Interfaz con neurología y medicina del dolor»| indicación | pregunta de derivación | prueba posible | consecuencia útil |
|---|---|---|---|
| síntomas distales/autonómicos | ¿SFN y etiología? | examen, biopsia, QST, autonómicas | diagnóstico sistémico y tratamiento causal |
| territorio trigeminal/paroxismos | ¿neuropatía o neuralgia? | examen, imagen/reflejos según caso | reclasificación y seguridad |
| migraña/fotoalodinia | ¿cefalea primaria coexistente? | criterios clínicos | tratamiento paralelo sin negar córnea |
| dolor generalizado | ¿condición superpuesta/amplificación? | fenotipo doloroso y función | plan multimodal |
| refractariedad/discapacidad | ¿objetivos de función y neuromodulación? | valoración de dolor/anestesia | intervención escalonada |
| incertidumbre diagnóstica | ¿qué lesión o alternativa falta? | revisión conjunta | evita duplicidad y etiquetas contradictorias |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
Diferencial por capas
Sección titulada «Diferencial por capas»El diferencial empieza en la córnea y termina fuera del ojo. Superficie activa, erosión recurrente, infección, toxicidad y neurotrofia pueden explicar o coexistir. Escleritis, uveítis y presión intraocular elevada producen dolor profundo y signos variables. Órbita, senos, dientes y articulación temporomandibular pueden referir dolor. Neuralgia V1, neuropatía posherpética, migraña, cefaleas trigémino-autonómicas, neuropatía óptica y causas intracraneales requieren sus propias claves. El propósito de esta cobertura no es duplicar capítulos, sino definir cuándo abandonar una vía diagnóstica estrecha.
Red flags como pérdida visual, defecto pupilar, diplopía, oftalmoplejía, proptosis, fiebre, edema, inflamación intensa, cefalea nueva con signos neurológicos o dolor que despierta con progresión exigen evaluación dirigida urgente. La etiqueta NCP no protege contra una segunda enfermedad.
Controversia: ¿“mixto” es diagnóstico o refugio?
Sección titulada «Controversia: ¿“mixto” es diagnóstico o refugio?»Es útil cuando hay evidencia positiva de entrada periférica y de ganancia central. Es un refugio si solo significa «no sabemos». El informe debe enumerar qué apoya cada componente y qué permanece incierto. «Respuesta parcial a anestésico + aftersensations remotas + superficie evaporativa activa» comunica más que «dolor mixto».
CH-31.06 Biomarcadores y limitaciones
Sección titulada «CH-31.06 Biomarcadores y limitaciones»De asociación a utilidad clínica
Sección titulada «De asociación a utilidad clínica»Un biomarcador atraviesa varias etapas. La fase analítica demuestra que el ensayo mide de forma estable; la clínica, que se asocia con el estado diana; la validación externa, que funciona en otra población; y la utilidad, que mejora una decisión o resultado sobre historia y examen. La mayoría de candidatos de NCP se encuentra en descubrimiento o validación inicial 76, 77.
La lágrima es atractiva por accesibilidad y proximidad. También es vulnerable a flujo reflejo, hora, ambiente, método de recogida, volumen, dilución, almacenamiento y plataforma. Las cohortes proteómicas pequeñas exploran decenas o cientos de analitos, por lo que multiplicidad y sobreajuste son riesgos. Las proteínas diferenciales tras cirugía refractiva generan hipótesis, no paneles listos para consulta 78, 79.
En 20 NCP y 20 controles se combinaron proteómica, neuromediadores, sensibilidad e IVCM y se encontraron perfiles distintos 80. El diseño multimodal es valioso, pero una muestra pequeña seleccionada no permite afirmar qué componente añade utilidad ni si la combinación se transporta. Una cohorte independiente debe fijar el panel antes de medirlo, enmascarar lectores y compararlo contra evaluación clínica.
Neuropéptidos y citocinas
Sección titulada «Neuropéptidos y citocinas»Sustancia P (SP) aparece con frecuencia. En 38 pacientes pos-LASIK con ojo seco, SP y oxitocina fueron mayores en quienes tenían dolor crónico; la gravedad del dolor correlacionó con SP 81. En 38 pacientes con ojo seco frente a 38 controles, SP, α-MSH y oxitocina estaban elevadas y se relacionaban con síntomas y luz, mientras β-endorfina no difirió 82. La reproducibilidad entre fenotipos, la especificidad y el punto de corte siguen sin establecerse.
SP lagrimal también se ha estudiado como marcador de neuropatía diabética. Se redujo en diabetes tipo 1 con neuropatía y correlacionó con gravedad y nervios corneales, pero no mostró el mismo patrón en tipo 2 83. El hallazgo ilustra que un analito puede ser biomarcador sistémico y comportarse de forma distinta según etiología; no diagnostica NCP.
En un piloto de 89 personas, 31 proteínas lagrimales fueron insuficientes como herramienta aislada de neuropatía diabética. Cochet–Bonnet con corte 5,8 cm alcanzó sensibilidad 79 % y especificidad 75 % para neuropatía moderada-grave 84. El valor necesita validación en otra población y no se aplica a dolor corneal.
Las citocinas aumentaron en un fenotipo de síntomas mayores que signos y cambiaron con tratamiento antiinflamatorio 37. Inflamación y disfunción neural se cruzan, pero una citocina no determina cuál causa la experiencia ni distingue NCP de ojo seco inflamatorio.
TAB-CH31-08 — Biomarcadores y modelos de IA
Sección titulada «TAB-CH31-08 — Biomarcadores y modelos de IA»| candidato | fase actual | señal observada | requisito antes de clínica |
|---|---|---|---|
| proteínas lagrimales | descubrimiento | paneles posrefractivos/NCP | replicación dirigida y calibración |
| SP/oxitocina | asociación | dolor y síntomas en cohortes pequeñas | especificidad, umbral, longitudinalidad |
| citocinas | asociación mecanística | síntomas>signos e inflamación | separar enfermedad activa de NCP |
| métricas IVCM | validación parcial | daño neural en varios trastornos | protocolo, norma y utilidad incremental |
| microneuroma | controversia | resultado extremo no replicado | definición y validación multicéntrica |
| IA de segmentación | validación técnica | lectura rápida/reproducible | demostrar impacto diagnóstico |
| IA de clasificación | desarrollo | separación aparente de grupos | partición por paciente y validación externa |
| combinación multimodal | exploratoria | AUC o perfiles mejorados | referencia independiente y decisión clínica |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
El sistema opioide ocular como frontera diagnóstica
Sección titulada «El sistema opioide ocular como frontera diagnóstica»La palabra «opioide» agrupa entidades que aquí deben mantenerse separadas. MOP, DOP, KOP y NOP son receptores de neuromodulación; péptidos como β-endorfina o encefalinas son ligandos o precursores; opiorfina inhibe degradación de encefalinas; OGF es [Met5]-encefalina en un sistema de control de crecimiento cuyo receptor OGFr no es un receptor opioide clásico.
PENK disminuyó en citología de impresión conjuntival de 32 pacientes con ojo seco, mientras marcadores inflamatorios aumentaron 30. Es ARNm de precursor, no concentración de encefalina activa, ocupación de receptor ni tono analgésico. Opiorfina lagrimal fue mayor en 34 personas con cuerpo extraño que en controles, pero no correlacionó con VAS 31. Es dolor agudo nociceptivo, no NCP. β-endorfina fue medida pos-LASIK sin establecer firma diagnóstica 81.
La farmacología preclínica ofrece mecanismo, no prueba clínica. Morfina tópica redujo hiperalgesia en córnea inflamada de rata mediante antagonismo compatible con MOP/DOP 85. Antagonistas opioides desenmascararon sensibilización latente después de lesión corneal murina 86. Ningún experimento valida un test humano de receptor, respuesta o péptido.
OGF–OGFr merece especial vigilancia por su importancia estratégica. Inmunorreactividad histórica se observó en epitelio corneal humano y vertebrado 87. En diabetes experimental, naltrexona y bloqueo del eje modifican reparación, lágrima y sensibilidad 88, 89. Se ha propuesto explorar OGF sérico como indicador de complicaciones diabéticas 32, pero no existe un estudio de exactitud para NCP. Recuperar sensibilidad no equivale a aliviar dolor, y respuesta farmacológica no es un biomarcador diagnóstico.
TAB-CH31-09 — Opioides y OGF–OGFr como biomarcadores: estado real
Sección titulada «TAB-CH31-09 — Opioides y OGF–OGFr como biomarcadores: estado real»| sistema/analito | muestra o modelo | hallazgo | inferencia permitida | no permitido |
|---|---|---|---|---|
| PENK | conjuntiva en ojo seco | ARNm reducido | regulación endógena candidata | tono opioide o NCP |
| β-endorfina | lágrima | sin firma consistente | analito explorado | diagnóstico receptor-específico |
| opiorfina | lágrima, cuerpo extraño | aumento sin correlación VAS | respuesta en dolor agudo | biomarcador de NCP |
| MOP/DOP | córnea lesionada de rata | antinocicepción por morfina | plausibilidad farmacológica | prueba humana |
| tono opioide | lesión murina | sensibilización latente desenmascarada | mecanismo experimental | centralización clínica |
| OGF–OGFr | epitelio/diabetes animal | crecimiento, reparación, lágrima, sensibilidad | eje trófico estratégico | analgesia o NCP diagnosticada |
Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.
Inteligencia artificial: rendimiento no es verdad clínica
Sección titulada «Inteligencia artificial: rendimiento no es verdad clínica»Los modelos de segmentación pueden mejorar reproducibilidad y reducir carga de lectura. Un modelo de CCM para neuropatía diabética se entrenó con 1.698 imágenes y se validó externamente en 2.137, con AUC 0,83, sensibilidad 0,68 y especificidad 0,87 90. Es un ejemplo de separación de desarrollo y validación; su estado diana fue neuropatía diabética, no NCP.
Para NCP, un clasificador puede aprender el dispositivo, centro, selección de imágenes o enfermedad asociada. La partición debe realizarse por paciente. Debe informarse prevalencia, calibración y matriz de confusión, y validarse en otro centro antes de compararlo con expertos. Incluso entonces falta demostrar que cambia conducta o resultados. La IA no resuelve la ausencia de un estándar de referencia; puede automatizar su circularidad.
Controversia: panel multimodal o patrón oro compuesto
Sección titulada «Controversia: panel multimodal o patrón oro compuesto»Combinar síntomas, anestésico, IVCM, estesiometría y lágrima puede mejorar una AUC contra una etiqueta clínica que ya contiene varios de esos elementos. Eso no crea independencia. Un panel útil debe preespecificarse, usar una referencia que no incorpore las mismas pruebas, validarse externamente y demostrar beneficio sobre historia y examen. Hasta entonces es una herramienta de investigación.
Integración clínica: una ruta escalonada y documentada
Sección titulada «Integración clínica: una ruta escalonada y documentada»La evaluación termina en un mapa, no en una prueba reina. Primero se descartan urgencias y generadores oculares activos. Después se caracteriza el dolor por territorio, temporalidad, cualidad y provocación. Se mide la superficie y la función protectora. Las pruebas especializadas se eligen si pueden responder una pregunta: IVCM para estructura contextual o seguimiento; estesiometría para función; anestésico para una perturbación breve; cuestionarios para fenotipo y función; neurología para una enfermedad sistémica plausible.
El informe debe expresar grados y límites. Un ejemplo: «Dolor ocular persistente pos-LASIK, fotoalodinia y alodinia al viento; superficie evaporativa leve tratable; umbral mecánico reducido con equipo no contacto; IVCM con densidad baja sin microneuroma definido; alivio parcial supervisado; hipersensibilidad remota y migraña comórbida. Fenotipo con evidencia de entrada periférica y amplificación; certeza probable de dolor neuropático corneal, sin prueba única confirmatoria». La frase señala acciones y evita atribuciones absolutas.
ALG-CH31-01 — Ruta diagnóstica escalonada
Sección titulada «ALG-CH31-01 — Ruta diagnóstica escalonada»1. TRIAGE Y SEGURIDADpérdida visual · infección · inflamación · presión · órbita · neurología │ si no explica/tras tratar ▼2. MAPA DEL DOLORterritorio · tiempo · espontáneo/evocado · luz · viento · función ▼3. SUPERFICIE Y NEUROTROFIAepitelio · lágrima · párpado · toxicidad · sensibilidad protectora ▼4. EVIDENCIA SOMATOSENSORIAL DIRIGIDAestesiometría ± IVCM ± reto anestésico protocolizado ▼5. CARGA Y FENOTIPONRS/VAS + OPAS/NPSI-Eye/COP-Q según pregunta ▼6. INTERFAZneurología/SFN · cefalea · dolor/anestesia · salud mental/sueño ▼7. INFORMEgrado de certeza + generadores + predominio + alternativas + límitesExcepciones: cualquier red flag devuelve al nivel 1. Seguridad: la prueba no debe retrasar tratamiento de una lesión activa. Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.
Errores frecuentes
Sección titulada «Errores frecuentes»- Llamar NCP a todo dolor intenso con poca tinción.
- Usar un descriptor neuropático como prueba de lesión.
- Confundir fotofobia, fotoalodinia y migraña.
- No especificar el estímulo que produce alodinia.
- Saltarse el examen de superficie porque el dolor parece central.
- Considerar discordancia un biomarcador positivo.
- Suponer que hipoestesia excluye dolor.
- Comparar Cochet–Bonnet y no contacto como una misma escala.
- Informar estesiometría sin modalidad, unidad, zona o norma.
- Interpretar umbral como medida de dolor espontáneo.
- Leer una sola imagen IVCM como representación de toda la córnea.
- Omitir número de imágenes, selección y lector.
- Tratar densidad baja o células dendritiformes como específicas de NCP.
- Llamar patognomónico a un microneuroma sin definición.
- Usar ausencia de microneuroma para excluir NCP.
- Convertir alivio anestésico completo en ausencia de plasticidad central.
- Convertir falta de alivio en prueba de origen exclusivamente central.
- Usar la respuesta anestésica como referencia y validación simultáneas.
- Dispensar anestésico para repetición domiciliaria.
- Confundir fiabilidad de cuestionario con exactitud etiológica.
- Usar OSDI o DEQ-5 como prueba de neuropatía.
- Interpretar ansiedad o catastrofismo como irrealidad del dolor.
- Diagnosticar SFN con un cuestionario o CCM aislada.
- Confundir neuropatía sistémica con generador ocular.
- Solicitar fMRI para confirmar centralización individual.
- Aplicar criterios nociplásticos generales sin validación ocular.
- Presentar un biomarcador de descubrimiento como disponible en clínica.
- Dividir imágenes, no pacientes, al validar inteligencia artificial.
- Confundir PENK, β-endorfina u opiorfina como una misma señal opioide.
- Confundir OGF–OGFr con receptores clásicos o reparación con analgesia.
Puntos clave
Sección titulada «Puntos clave»- No existe un patrón oro universal de NCP; el diagnóstico es convergente y graduado.
- Dolor, lesión neural, estructura IVCM y función estesiométrica son dimensiones diferentes.
- Alodinia exige nombrar un estímulo normalmente no doloroso; hiperalgesia no es lo mismo.
- Fotoalodinia es dolor por luz; fotofobia también puede ser molestia o aversión.
- La discordancia signos–síntomas abre preguntas, no confirma neuropatía.
- Hipoestesia, neurotrofia y dolor pueden coexistir.
- La estesiometría depende de modalidad, equipo, unidad, zona, ambiente y método.
- Cochet–Bonnet y no contacto no son intercambiables aunque ambos sean repetibles.
- IVCM requiere protocolo de adquisición, muestreo y lectura.
- Una sola imagen es poco fiable; varias imágenes mejoran representatividad.
- Densidad baja y células dendritiformes no son específicas de NCP.
- Los microneuromas tienen evidencia contradictoria y definiciones inestables.
- El anestésico tópico localiza probabilidades; no separa periferia y centro de forma binaria.
- Una dosis supervisada no autoriza uso domiciliario repetido.
- OPAS, NPSI-Eye y COP-Q miden constructos distintos y no confirman etiología.
- La biopsia cutánea es la prueba directa más validada de SFN, pero tampoco es un patrón oro aislado.
- CCM puede ser biomarcador sistémico sin localizar el dolor ocular.
- QST remoto, aftersensations y fMRI aportan evidencia grupal, no confirmación individual.
- Biomarcadores lagrimales y modelos de IA siguen en desarrollo.
- No existe un biomarcador humano validado de MOP/DOP/KOP/NOP u OGF–OGFr para NCP.
- OGF–OGFr informa crecimiento y reparación; no debe presentarse como analgesia diagnóstica.
Conclusiones
Sección titulada «Conclusiones»Diagnosticar dolor neuropático corneal exige resistir dos atajos: negar el dolor cuando faltan signos y confirmar neuropatía con cualquier hallazgo anómalo. La alternativa es un proceso escalonado que empieza por seguridad, examina la superficie, caracteriza la experiencia y añade pruebas solo cuando responden una pregunta clínica.
La estesiometría ofrece función específica de modalidad; la IVCM, estructura muestreada; el anestésico, una perturbación breve; los cuestionarios, experiencia e impacto. Ninguna herramienta ocupa el lugar de las demás. La controversia de los microneuromas y la falta de intercambiabilidad entre estesiometros muestran por qué reproducibilidad, referencia y validación externa importan tanto como una diferencia estadística.
La interfaz neurológica amplía el diagnóstico sin apropiarse del generador ocular. Biopsia, QST, pruebas autonómicas y CCM pueden demostrar SFN, pero una neuropatía sistémica no explica automáticamente el dolor de superficie. Del mismo modo, hipersensibilidad remota y neuroimagen apoyan participación central sin convertirla en categoría binaria.
Los biomarcadores y la inteligencia artificial son prometedores si se evita que la sofisticación oculte circularidad. El sistema opioide ocular ilustra la necesidad de precisión conceptual: receptores clásicos, péptidos, enzimas y OGF–OGFr responden a preguntas distintas. La evidencia actual permite afirmar que constituyen una agenda estratégica; no permite usarlos como biomarcadores diagnósticos de NCP humana.
Lagunas de evidencia y agenda de investigación
Sección titulada «Lagunas de evidencia y agenda de investigación»- Referencia diagnóstica independiente y consenso sobre grados de certeza ocular.
- Cohortes multicéntricas representativas que reduzcan sesgo de espectro.
- Definiciones operacionales de alodinia y fotoalodinia con normas.
- Repetición longitudinal de superficie, dolor y función para resolver discordancia.
- Normas estesiométricas por edad, zona, dispositivo y modalidad.
- Comparaciones entre equipos con consecuencias clínicas, no solo correlación.
- Protocolo IVCM mínimo para adquisición, muestreo y lectura.
- Definición enmascarada y validación externa de microneuromas.
- Estudios de utilidad incremental de IVCM sobre historia y examen.
- Reto anestésico estandarizado con control de expectativa y referencia independiente.
- MCID y capacidad de respuesta de OPAS, NPSI-Eye y COP-Q en NCP.
- Traducciones transculturales con invariancia de medición.
- Comparación de CCM, biopsia, QST y pruebas autonómicas en pacientes con dolor ocular.
- Métodos para distinguir biomarcador sistémico de generador ocular.
- Validación ocular de medidas de contribución central y nociplasticidad.
- Cohortes de neuroimagen mayores y longitudinales, sin uso diagnóstico prematuro.
- Estandarización preanalítica de lágrima y replicación de paneles proteómicos.
- Validación externa y calibración de SP, citocinas y otros neuromediadores.
- Modelos de IA con partición por paciente, centros externos y análisis de sesgo.
- Ensayos de utilidad clínica de IA frente a expertos y evaluación convencional.
- Estudios humanos de MOP/DOP/KOP/NOP, tono opioide y péptidos en fenotipos definidos.
- Estudios OGF–OGFr que separen reparación, sensibilidad y dolor y evalúen exactitud diagnóstica.
Fecha y alcance de la búsqueda
Sección titulada «Fecha y alcance de la búsqueda»Búsqueda PubMed/MEDLINE ejecutada el 19 de agosto de 2026 mediante once consultas amplias y 51 refinamientos. Se obtuvieron 2.450 registros brutos en búsquedas amplias y 1.908 en refinamientos; tras combinar, deduplicar y añadir 17 semillas verificadas, hubo 669 candidatos únicos. EFetch devolvió 655 registros utilizables y se seleccionaron 128. De 68 fuentes con PMCID, BioC permitió cuerpo completo utilizable para 57; 11 quedaron limitadas a resumen/metadatos. No hubo acceso institucional verificable a Embase, Scopus o Web of Science.
El método, las consultas, la selección, los controles negativos y los límites constan en S-DO-CH31-neuropathic-corneal-pain-diagnosis-phenotyping.md, ET-DO-NEUROPATHIC-CORNEAL-PAIN-DIAGNOSIS-CH31.md y CH-31-claim-ledger.md. La búsqueda no identificó un biomarcador humano validado de MOP/DOP/KOP/NOP u OGF–OGFr para NCP. El capítulo permanece como borrador de agente y la revisión clínica humana está pendiente.
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