Capítulo 35. Tratamientos oculares locales

CAPÍTULO 35 Sección VII Tratamiento integral del dolor ocular

Sinopsis

Un tratamiento ocular local no es solamente un principio activo depositado sobre la córnea. Es una exposición construida por la molécula, la concentración, el vehículo, el pH, la osmolaridad, la viscosidad, el conservante, el envase, el volumen de la gota, la técnica de instilación y la frecuencia que el paciente consigue mantener. A ello se añaden el epitelio sobre el que se aplica, la película lagrimal, el drenaje, el uso simultáneo de lentes y colirios y la posibilidad de absorción sistémica. Dos preparados que comparten nombre farmacológico pueden producir exposiciones y tolerabilidades distintas; dos intervenciones que mejoran la superficie pueden no tener el mismo efecto sobre el dolor. Esta es la idea organizadora del capítulo.

La vía local ofrece ventajas obvias: permite actuar sobre el generador ocular, reduce en muchos casos la exposición sistémica y hace posible proteger, antiinflamar, anestesiar durante un procedimiento o reconstruir un microambiente epitelial. También tiene límites que suelen subestimarse. La mayor parte de la evidencia procede de ojo seco, cirugía, abrasión, queratopatía neurotrófica o defectos epiteliales, no de poblaciones definidas por dolor. En esos estudios, síntomas, tinción, volumen lagrimal, sensibilidad, cierre epitelial y densidad nerviosa son resultados diferentes. Mejorar uno no autoriza a declarar mejoría de todos. Las revisiones contemporáneas del dolor ocular insisten en esta discordancia y en la necesidad de separar enfermedad de superficie, entrada nociceptiva periférica y amplificación neuropática 1, 2.

La selección comienza por el diagnóstico y por la amenaza. Lubricar una queratitis infecciosa, colocar una lente sobre una infección no controlada o suprimir inflamación con corticoides sin una estrategia antimicrobiana puede disminuir transitoriamente la molestia y empeorar el pronóstico. A la inversa, una superficie aparentemente tranquila no excluye dolor neuropático corneal ni justifica abandonar toda intervención local: corregir exposición, toxicidad, fricción o inflamación subclínica puede reducir una entrada periférica que alimenta el sistema trigeminal, aunque el alivio sea incompleto. La respuesta a una gota o a una lente es información clínica contingente, no una prueba binaria de mecanismo 2, 3.

Los lubricantes constituyen una familia heterogénea, no una clase uniforme. Formulaciones acuosas, lipídicas, mucoadhesivas, geles y ungüentos cambian permanencia, visión y carga de uso. Los corticoides y los inmunomoduladores requieren definir enfermedad diana, latencia y vigilancia; no deben convertirse en una escalada indefinida impulsada solo por el síntoma. Con los anestésicos tópicos, la discusión contemporánea exige separar cuatro situaciones: uso procedural supervisado, dispensación muy breve tras una abrasión simple protocolizada, uso repetido y abuso. La certeza comparativa sobre beneficio y seguridad domiciliarios sigue siendo muy baja, mientras que la toxicidad del abuso está bien documentada 4, 5, 6. La cicloplejia puede reducir espasmo ciliar en inflamación anterior, pero su uso habitual descansa más en plausibilidad y experiencia que en ensayos analgésicos comparativos.

Las lentes terapéuticas tampoco son intercambiables. Una lente blanda de vendaje reduce fricción y protege el epitelio; una lente escleral crea un reservorio líquido y redistribuye apoyo; PROSE integra dispositivo, adaptación y seguimiento especializado. El alivio durante el porte puede ser clínicamente valioso sin demostrar curación. Infección, hipoxia, infiltrados, compresión, empañamiento, toxicidad de las soluciones y capacidad real para insertar y retirar el dispositivo forman parte de la indicación, no son detalles posteriores 7, 8.

Los productos hemáticos y las terapias regenerativas requieren aún más precisión. Suero autólogo o alogénico, suero de cordón, plasma rico en plaquetas, plasma rico en factores de crecimiento y lisado plaquetario difieren por donante, procesamiento y composición. Las revisiones encuentran señales clínicas, pero también heterogeneidad de preparación y certeza limitada 9, 10. La membrana amniótica puede proteger y modular inflamación, pero sus modalidades tienen cargas distintas. Cenegermina cuenta con evidencia para cierre de queratopatía neurotrófica; insulina tópica y RGTA muestran señales de reparación en contextos seleccionados. Ninguna de esas observaciones debe transformarse automáticamente en analgesia.

El sistema opioide ocular constituye una frontera estratégica. Deben distinguirse los receptores opioides clásicos MOP, DOP, KOP y NOP del eje factor de crecimiento opioide–receptor, OGF–OGFr. Existen pequeñas señales humanas con opioides locales o regionales y un corpus preclínico más amplio: agonismo MOP tópico, potenciación de encefalinas y modulación de OGF–OGFr. Sin embargo, vía, especie, tejido y desenlace impiden tratarlos como una sola evidencia. Naltrexona tópica tolerada brevemente en ojos sanos no equivale a naltrexona oral a dosis bajas; mejorar lágrima, sensibilidad o reparación en un animal diabético no demuestra analgesia humana 11, 12, 13, 14. No existe todavía una terapia local receptor-específica con evidencia suficiente para uso rutinario en dolor ocular.

El resultado práctico del capítulo no es una escalera universal de colirios. Es un método: definir qué se trata, elegir una formulación compatible, acordar un resultado clínico medible, anticipar latencia y daño, verificar la exposición real y retirar lo que no aporta valor. En la vía tópica, simplificar puede ser tan terapéutico como añadir.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Descomponer cualquier tratamiento local en principio activo, formulación, exposición, tejido diana, resultado y daño.
2. Seleccionar lubricación, antiinflamación e inmunomodulación sin confundir control de superficie con analgesia específica.
3. Delimitar el uso procedural y ambulatorio de anestésicos tópicos, reconocer abuso y establecer medidas explícitas de seguridad.
4. Utilizar cicloplejia según indicación fisiopatológica, duración y riesgo, reconociendo la escasez de evidencia analgésica comparativa.
5. Diferenciar lentes de vendaje, lentes esclerales y PROSE, y diseñar su prueba, vigilancia y retirada.
6. Prescribir o derivar para productos hemáticos, membrana amniótica y terapias regenerativas conservando preparación, cadena de frío, cointervenciones y nivel traslacional.
7. Evaluar pH, osmolaridad, viscosidad, conservantes, envase, volumen y técnica como componentes farmacológicos de la intervención.
8. Reconocer toxicidad y polifarmacia tópicas, y ejecutar una simplificación segura con reevaluación.
9. Explicar la evidencia y los límites de opioides locales, MOP/DOP/KOP/NOP, potenciación de péptidos endógenos, naltrexona tópica y OGF–OGFr.

Terminología operativa

Tratamiento local. Intervención aplicada al ojo o a sus anexos inmediatos. Incluye colirios, geles, ungüentos, dispositivos de contacto, tejidos y preparados biológicos; no implica ausencia de exposición sistémica.

Exposición real. Cantidad y duración con que el tejido entra efectivamente en contacto con una intervención. Depende de concentración, gota, permanencia, frecuencia, técnica, drenaje, película lagrimal y adherencia.

Alivio sintomático. Cambio relevante en dolor, fotoalodinia, frecuencia de episodios, sueño, función o uso de rescate. No equivale a cierre epitelial ni a modificación de enfermedad.

Protección o reparación. Reducción de fricción o exposición, cierre epitelial, recuperación de sensibilidad protectora o modificación tisular. Puede acompañar analgesia, pero debe medirse por separado.

Lente de vendaje. Lente blanda terapéutica utilizada para proteger el epitelio y reducir fricción; requiere indicación, recambio y vigilancia de infección e hipoxia.

Lente escleral. Dispositivo rígido de gran diámetro que apoya sobre conjuntiva/esclera y mantiene un reservorio líquido sobre la córnea. PROSE es un proceso terapéutico especializado que integra dispositivo y seguimiento.

Derivado hemático. Preparado obtenido de sangre con composición dependiente del donante y del procesamiento. Suero, plasma y productos plaquetarios no son sinónimos.

Preparación magistral. Medicamento individualizado elaborado por una farmacia competente. Requiere fórmula, concentración, esterilidad, estabilidad, trazabilidad y caducidad verificables.

MOP/DOP/KOP/NOP. Receptores opioides μ, δ, κ y receptor de nociceptina. Se estudian por ligando, selectividad, tejido, vía y desenlace.

OGF–OGFr. Eje factor de crecimiento opioide–receptor que regula principalmente proliferación y reparación. No es un sinónimo de analgesia opioide ni pertenece a MOP/DOP/KOP/NOP.

Anatomía de una intervención local

FIG-CH35-01 — Capas de una intervención ocular local

INGREDIENTE / DISPOSITIVO
        ↓
FORMULACIÓN O CONFIGURACIÓN
concentración · vehículo · pH · osmolaridad · viscosidad
conservante · envase · lente/reservorio · preparación biológica
        ↓
EXPOSICIÓN REAL
gota · técnica · frecuencia · permanencia · drenaje · adherencia
        ↓
TEJIDO Y CONTEXTO
epitelio · nervio · inflamación · infección · lágrima · lente · comorbilidad
        ↓
MECANISMO PROPUESTO
protección · antiinflamación · anestesia · neurotrofia · receptor
        ↓
RESULTADOS QUE NO DEBEN FUSIONARSE
dolor | función | tinción | lágrima | sensibilidad | cierre | morfología
        ↓
DAÑO Y SALIDA
toxicidad · infección · PIO · absorción · carga · retirada · reevaluación

Lectura: compartir molécula no garantiza compartir exposición; compartir un resultado biológico no garantiza analgesia. Procedencia: elaboración original a partir de farmacología ocular y metodología de dolor. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

CH-35.01 Lubricación, antiinflamatorios e inmunomoduladores

Antes de elegir el colirio: qué problema se intenta cambiar

El tratamiento de superficie puede perseguir cuatro fines simultáneos: corregir una enfermedad diana, reducir estímulos nociceptivos periféricos, proteger un epitelio vulnerable y hacer tolerable el intervalo hasta que una intervención más lenta actúe. Conviene escribirlos por separado. «Mejorar ojo seco» es demasiado impreciso si el paciente consulta por dolor. El plan puede ser, por ejemplo, reducir evaporación y fricción durante cuatro semanas, medir fotoalodinia y tiempo de lectura, vigilar tinción y retirar un conservante. Esa formulación permite saber qué funcionó y qué no.

La discordancia dolor–signo es frecuente y bidireccional. Una córnea con queratopatía neurotrófica puede tener daño grave y poco dolor; una persona con dolor neuropático puede estar incapacitada con tinción mínima. Por ello, una mejoría en una escala global de síntomas de ojo seco no demuestra un efecto analgésico específico, y la ausencia de tinción no convierte en inútil toda optimización local. Reducir evaporación, exposición, toxicidad o fricción puede disminuir la entrada periférica que sostiene hipersensibilidad, aun cuando sea necesario añadir estrategias neuropáticas 15, 2.

La primera revisión debe reconstruir lo que toca realmente el ojo: productos prescritos y sin receta, limpiadores palpebrales, cosméticos, solución de lentes, suero, gotas «naturales», frecuencia, secuencia, punta del envase y sensación inmediata. Muchos fracasos atribuidos a «refractariedad» son exposiciones insuficientes, intolerables o redundantes. Otros son errores de diana: tratar con lubricación aislada una infección, una alergia, una inflamación intraocular, una exposición anatómica o una cefalea. El tratamiento local acompaña el diagnóstico; no lo reemplaza.

ALG-CH35-01 — Selección de una intervención local

1. ¿HAY AMENAZA O ENFERMEDAD ETIOLÓGICA ACTIVA?
   infección · presión · inflamación intraocular · defecto progresivo · trauma
   ├─ sí/posible → tratamiento causal y vigilancia urgente + alivio compatible
   └─ no probable/ya tratada → paso 2

2. ¿QUÉ COMPONENTE LOCAL ES MODIFICABLE?
   deficiencia acuosa · evaporación/lípidos · exposición/fricción
   inflamación · toxicidad · defecto/neurotrofia · entrada neuropática

3. ¿QUÉ FORMULACIÓN Y CARGA SON VIABLES?
   conservante · viscosidad · visión · destreza · coste · lente · horario

4. PRUEBA PROSPECTIVA
   una hipótesis + resultado de dolor/función + resultado biológico + plazo

5. REEVALUACIÓN
   beneficio neto → mantener/espaciar
   respuesta parcial → comprobar exposición y combinar con propósito
   fracaso/daño → simplificar, retirar, reabrir mecanismo o derivar

Población: dolor ocular con posible componente superficial. Exclusiones: urgencias etiológicas se tratan según sus capítulos. Seguridad: ninguna respuesta sintomática sustituye control de infección, presión o integridad. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Lubricación: formular por fenotipo y por exposición

«Lágrima artificial» reúne soluciones muy diferentes. Las revisiones comparativas han encontrado heterogeneidad de formulaciones, poblaciones y desenlaces, sin un producto universalmente superior 16, 17. La elección razonada parte del componente que se pretende modificar y de la carga que el paciente puede sostener. Una solución acuosa de baja viscosidad puede ser cómoda durante el día, pero requerir más instilaciones; una formulación más viscosa prolonga permanencia y puede enturbiar visión. Geles y ungüentos suelen reservarse para exposición nocturna o periodos sin exigencia visual. Los componentes lipídicos tienen plausibilidad en evaporación y disfunción meibomiana, pero no existe una regla validada que seleccione por dolor individual 18, 19.

El ácido hialurónico aporta mucoadhesión y propiedades viscoelásticas. Metaanálisis y ensayos sugieren mejorías sintomáticas en ojo seco, pero concentración, peso molecular, comparador y coformulantes cambian el efecto estimado 20, 21. Trehalosa y combinaciones con hialuronato también han mostrado mejoría, sin poder atribuirla siempre a un componente ni demostrar analgesia receptor-específica 22, 23. Lo mismo sucede con osmoprotectores o fórmulas multicomponente: cuando cambian simultáneamente varios ingredientes y el envase, la intervención es el producto completo 24, 25.

La frecuencia debe individualizarse sin convertir el régimen en un trabajo a tiempo completo. Una pauta muy frecuente puede ser necesaria durante una fase aguda o en exposición severa, pero incrementa conservantes, manipulación, interferencia funcional y riesgo de abandono. Antes de añadir una sexta instilación conviene observar la técnica y preguntar cuánto dura el beneficio. Preferencia y confort influyen en persistencia, aunque no sustituyen eficacia ni seguridad 26, 27. Si el alivio dura minutos, puede ser más útil cambiar permanencia, controlar evaporación o tratar el generador que repetir indefinidamente la misma solución.

TAB-CH35-01 — Lubricantes y protectores: selección clínica

modalidad	exposición/fenotipo que puede justificarla	resultado que debe medirse	carga o límite	riesgo práctico
acuoso de baja viscosidad	déficit leve, uso diurno, necesidad visual	duración del alivio, función, frecuencia real	permanencia corta	manipulación repetida, conservante
hialuronato/mucoadhesivo	fricción, inestabilidad, necesidad de mayor permanencia	síntoma y tiempo funcional, no solo tinción	formulaciones no equivalentes	visión borrosa, coste
trehalosa/osmoprotector o combinación	hiperosmolaridad o superficie estresada	dolor/molestia y estabilidad por separado	efecto del ingrediente no aislable	sobreinterpretar producto multicomponente
lipídico/emulsión	evaporación y componente meibomiano	comodidad, visión, tiempo entre rescates	puede no ser tolerado	borrosidad, depósito en lentes
gel	exposición más intensa o uso nocturno	despertar, dolor matutino, defecto	interfere con visión	adherencia selectiva
ungüento	exposición nocturna, cierre incompleto, fricción	dolor al despertar e integridad epitelial	visión borrosa marcada	contaminación de punta, residuo
sin conservante	alta frecuencia, superficie vulnerable, polifarmacia	tolerancia y exposición total	no equivale a estéril o inocuo	contaminación del envase/uso

Uso: tabla de formulación, no jerarquía comercial. Procedencia: síntesis original de revisiones y estudios comparativos. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Corticoides: una intervención con objetivo y fecha de salida

Los corticoides tópicos pueden disminuir inflamación, signos y síntomas en enfermedad de superficie, pero su efecto depende de diagnóstico, potencia, penetración, formulación y duración. Las revisiones muestran beneficio con certeza variable y seguimiento a menudo corto 28, 29. No son analgésicos universales. El paciente debe conocer qué hallazgo inflamatorio se trata, cuándo se espera una respuesta y qué ocurrirá si no aparece.

Una prescripción completa explicita molécula y formulación, frecuencia inicial, duración, posible descenso, control de presión intraocular y vigilancia de cristalino, infección y reparación epitelial. «Una gota cuatro veces al día» es insuficiente si no se define el horizonte. Loteprednol y otros corticoides con perfiles de penetración o metabolismo diferentes no son intercambiables por pertenecer a la misma clase 29. En un defecto corneal, un infiltrado o una historia compatible con infección, la causa debe excluirse o tratarse antes de intensificar inmunosupresión; el riesgo depende del microorganismo, la profundidad, el control causal y el seguimiento 30, 31.

La respuesta rápida tiene valor terapéutico, pero escaso valor como prueba etiológica aislada. Muchos procesos inflamatorios comparten sensibilidad a corticoide, y el propio vehículo o la reducción de fricción pueden contribuir. Mantener el fármaco porque «cada retirada duele» sin comprobar rebote biológico, toxicidad o un mecanismo alternativo puede crear dependencia terapéutica no farmacológica: el paciente teme retirar una exposición que a la vez lesiona la superficie. La salida se diseña desde el inicio, con medidas de puente si el inmunomodulador tiene latencia.

Ciclosporina, lifitegrast, tacrolimus y otros inmunomoduladores

La ciclosporina tópica actúa sobre la inflamación de superficie y suele requerir semanas para una valoración justa. Concentración, vehículo y producto importan: una solución acuosa no se extrapola automáticamente a una emulsión de otra concentración 32, 33. Ardor o escozor inicial puede impedir que la exposición alcance el tiempo necesario; anticiparlo, reducir transitoriamente inflamación, ajustar la formulación o revisar la técnica es más útil que interpretar el abandono como falta de voluntad 34. La respuesta debe incluir una medida funcional o sintomática además de signos.

Lifitegrast dispone de ensayos controlados para signos y síntomas de ojo seco, pero ello no demuestra eficacia en todos los fenotipos de dolor ocular 35, 36. Disgeusia, irritación y abandono son parte del balance, particularmente cuando la mejoría esperada es gradual 35, 37. Tacrolimus tópico puede ser útil en indicaciones inflamatorias o alérgicas seleccionadas; la evidencia es más heterogénea y con frecuencia utiliza formulaciones no estandarizadas 38, 39. Cualquier preparación magistral exige describir concentración, base, esterilidad y seguimiento.

No existe evidencia comparativa suficiente para ordenar ciclosporina, lifitegrast, tacrolimus y otros agentes por «potencia analgésica» ocular 36, 40. La elección se apoya en la enfermedad diana, formulación disponible, tolerabilidad, comorbilidad, regulación regional, coste y experiencia previa. Si el dolor persiste con inflamación controlada y superficie optimizada, aumentar inmunomodulación por inercia puede ser menos racional que reabrir el fenotipo neuropático, la exposición o el diagnóstico extraocular.

TAB-CH35-02 — Antiinflamatorios e inmunomoduladores locales

intervención	diana y contexto	latencia orientativa	resultado útil	vigilancia	límite de inferencia
corticoide tópico	brote inflamatorio con diagnóstico y control causal	horas–días	síntomas y hallazgo inflamatorio concordantes	PIO, infección, epitelio, cristalino, rebote	respuesta no identifica etiología única
ciclosporina tópica	inflamación crónica de superficie/deficiencia lagrimal seleccionada	semanas	síntomas, función, necesidad de rescate y signos	ardor, adherencia, formulación	productos y concentraciones no equivalentes
lifitegrast	enfermedad de superficie dentro de población estudiada	semanas	síntoma y función además de signos	irritación, disgeusia, abandono	no evidencia todos los dolores oculares
tacrolimus tópico	alergia/inflamación seleccionada, a menudo fuera de indicación	semanas	brotes, prurito/dolor y signos	tolerancia, concentración, elaboración	evidencia y productos heterogéneos
combinación/puente	control rápido mientras actúa agente lento	definido desde inicio	menor exposición acumulada y objetivo alcanzado	interacción, carga, retirada	más fármacos no garantizan más eficacia

Nota: las pautas concretas dependen de enfermedad, producto y regulación; deben consultarse las fichas y protocolos vigentes. Procedencia: síntesis original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversia: ¿debe tratarse la inflamación aunque los signos sean mínimos?

Una posición sostiene que inflamación neurosensorial o subclínica puede mantener entrada periférica y que una prueba antiinflamatoria breve, con objetivo y salida, es razonable. Otra advierte que el dolor desproporcionado se utiliza a veces para justificar ciclos repetidos de corticoide o combinaciones sin evidencia específica, aumentando toxicidad y retrasando el reconocimiento de neuropatía, migraña o exposición. Ambas observaciones pueden ser ciertas en pacientes distintos. La conducta prudente es formular una hipótesis verificable: enfermedad diana, formulación, plazo suficiente pero limitado, desenlace de dolor y función, dato biológico y criterio de suspensión. Si solo mejora durante una exposición que no puede mantenerse con seguridad, el plan no está resuelto.

Errores frecuentes en lubricación e inmunomodulación

• Llamar «lágrima artificial» a productos no equivalentes y rotarlos sin registrar formulación ni frecuencia real.
• Tratar la puntuación de tinción como sustituto suficiente del dolor, o el dolor como sustituto de integridad epitelial.
• Escalar corticoides por respuesta sintomática sin diagnóstico, PIO, vigilancia de infección ni fecha de retirada.
• Declarar fracaso de un inmunomodulador antes de una exposición viable, o mantenerlo indefinidamente sin beneficio medible.
• Añadir productos sobre una superficie tóxica sin revisar conservantes, envases, lentes y preparados sin receta.

CH-35.02 Anestésicos tópicos y cicloplejia

Cuatro exposiciones que no deben compartir una conclusión

Los anestésicos tópicos bloquean de manera reversible la conducción en terminaciones corneales y hacen posible la tonometría, la retirada de un cuerpo extraño, el raspado o una exploración dolorosa. Esa utilidad procedural está asentada y ocurre bajo observación, con una cantidad conocida y una finalidad breve. Es farmacológicamente distinta de entregar un frasco, indicar un curso limitado con seguimiento, repetir instilaciones durante días o utilizar el fármaco compulsivamente. Buena parte de la controversia procede de agrupar esas exposiciones bajo la frase «anestésico tópico».

La respuesta inmediata tampoco es una prueba diagnóstica binaria. Una caída del dolor confirma que la anestesia corneal ha modificado la señal durante su efecto; no localiza todo el generador ni excluye contribución central. La instilación cambia parpadeo, explorabilidad y entrada periférica. Una respuesta parcial o nula puede deberse a dosis, penetración, tejido más profundo, dolor referido o sensibilización, pero ninguna posibilidad queda demostrada por una sola medición. Si se utiliza como perturbación clínica, conviene registrar dolor y fotoalodinia antes, durante el máximo efecto y después, sin prescribir uso crónico por el resultado 41, 2.

Dispensación tras abrasión: qué sabemos y qué sigue incierto

La revisión sistemática más rigurosa concluye que la certeza de beneficio y seguridad de los anestésicos tópicos domiciliarios tras abrasión corneal es muy baja 4, 42. Los ensayos son pequeños, con selección, seguimiento corto, regímenes distintos y capacidad limitada para detectar infecciones, retraso epitelial o abuso infrecuente. «No se observaron eventos graves» en esas muestras no equivale a demostrar seguridad poblacional 43, 44.

En paralelo, una guía de medicina de urgencias ha considerado aceptable, solo para adultos con abrasión simple y diagnóstico establecido según protocolo, el uso de una presentación comercial durante un máximo de 24 horas, con instilación según necesidad y dispensación de un volumen total pequeño que debe desecharse al completar el periodo 45. La recomendación ha utilizado como ejemplo una gota hasta cada 30 minutos y aproximadamente 1,5–2 mL totales. Esta posición no constituye un estándar oftalmológico universal, no se extrapola a defectos complejos y no autoriza entregar el envase habitual. Es una excepción protocolizada, no una rehabilitación general del anestésico domiciliario.

La selección es más importante que la molécula. Deben excluirse infección o infiltrado, abrasión por lente de contacto, lesión química, cuerpo extraño retenido, herida penetrante, defecto grande o atípico, alteración de sensibilidad, enfermedad de superficie grave, cirugía reciente no contemplada, uso previo problemático, imposibilidad de comprender el límite y seguimiento incierto 45, 46. Un examen basal documenta agudeza, defecto, infiltrado, cámara anterior y circunstancias. El paciente recibe analgesia alternativa y una instrucción inequívoca: no renovar ni reutilizar, no anestesiar para tolerar una lente, suspender ante empeoramiento o reducción visual y acudir al control previsto.

La incertidumbre no se resuelve con etiquetas. Un protocolo bien seleccionado puede reducir dolor agudo sin que ello haga seguro el acceso repetido. A la inversa, las devastadoras series de abuso no demuestran que una cantidad sellada para 24 horas produzca el mismo riesgo. Lo correcto es conservar población, cantidad, duración, seguimiento y capacidad de detectar daño.

TAB-CH35-03 — Anestésicos tópicos según contexto

contexto	finalidad y exposición	selección mínima	beneficio esperable	daño dominante	posición de la evidencia
exploración/procedimiento	una o pocas instilaciones supervisadas	confirmar indicación y alergia	anestesia durante maniobra	lesión inadvertida si se pierde protección	práctica establecida
posoperatorio protocolizado	exposición definida por procedimiento y equipo	protocolo quirúrgico, epitelio y seguimiento	dolor temprano	epitelio, infección, acceso adicional	depende del procedimiento y estudio
abrasión simple domiciliaria	excepción breve, volumen total limitado, máximo 24 h en la guía de urgencias	adulto, diagnóstico seguro, sin infección/lente/complicación, control fiable	posible alivio agudo	evento raro no capturado, extensión de uso	controvertida; certeza muy baja
uso repetido no supervisado	instilaciones durante varios días	no es una indicación rutinaria	alivio transitorio	defecto persistente, queratitis, infección	desfavorable
abuso/dependencia conductual	acceso recurrente y escalada	requiere reconocer patrón y retirar acceso	ciclo breve de alivio y rebote	necrosis, anillo, infiltrado, perforación, pérdida visual	toxicidad documentada

Procedencia: síntesis original de revisiones, consenso de urgencias y series toxicológicas. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

ALG-CH35-02 — Excepción ambulatoria de anestésico tópico

ABRASIÓN CORNEAL CONFIRMADA
        ↓
¿SIMPLE, EN ADULTO, SIN INFILTRADO/INFECCIÓN, LENTE DE CONTACTO,
QUÍMICO, HERIDA, CUERPO EXTRAÑO RETENIDO, NEUROTROFIA NI USO PROBLEMÁTICO?
   ├─ no/duda → no dispensar; analgesia alternativa + manejo/derivación
   └─ sí → ¿seguimiento y comprensión fiables?
              ├─ no → no dispensar
              └─ sí → si el protocolo local lo admite:
                       · presentación y concentración comerciales estudiadas
                       · volumen total para ≤24 h, no frasco habitual
                       · registrar cantidad, pauta y hora final
                       · desechar remanente; no renovación
                       · control y umbral de urgencia explícitos

EN CUALQUIER MOMENTO: más dolor, peor visión, secreción, infiltrado,
defecto que no cierra o petición de reposición → suspender y reexaminar.

Advertencia: este algoritmo representa el límite de una posición controvertida, no una recomendación universal. Debe adaptarse a regulación y protocolo institucional. Procedencia: elaboración original basada en el consenso de urgencias y la revisión sistemática. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Toxicidad y abuso: reconocer el ciclo antes de que se vuelva invisible

El abuso puede comenzar con una lesión real y un alivio espectacular. Cuando el efecto desaparece, la córnea vuelve a doler; se repite la instilación, disminuye la sensibilidad protectora y aumenta la toxicidad. El nuevo daño intensifica el dolor, lo que refuerza el uso. Defecto persistente, bordes irregulares, infiltrados, un anillo que simula infección, edema, inflamación de cámara, sobreinfección y pérdida visual están descritos 47, 48, 6. El cuadro puede confundirse con queratitis por Acanthamoeba, herpes o enfermedad autoinmune, y la frustración de ambas partes perpetúa la exposición.

La historia debe preguntar directamente por anestésicos en el domicilio, acceso profesional o informal, número de frascos, lugares de obtención y efecto–rebote. Ocupaciones sanitarias o acceso fácil aumentan la oportunidad, pero no sustituyen la evaluación del comportamiento 6, 49. El manejo exige retirar el acceso, tratar defecto e infección cuando corresponda, controlar dolor con alternativas, facilitar seguimiento estrecho y abordar el patrón de uso sin estigma. Un paciente con abuso no debe quedarse sin analgesia; debe quedarse sin la exposición que sostiene el daño.

No todos los anestésicos tienen idéntica duración o toxicidad, y la formulación importa. Los datos celulares y animales ayudan a identificar riesgo, pero no fijan una pauta humana crónica segura 50, 5. Sistemas de acción prolongada o liberación controlada continúan siendo experimentales: antes de eficacia clínica deben demostrar reversibilidad, seguridad epitelial y neural, esterilidad y ausencia de pérdida peligrosa de sensibilidad 41, 51.

Controversia: ¿prohibición absoluta o uso protocolizado?

La prohibición absoluta protege frente a la transición de un alivio potente a un acceso no controlado y reconoce que el seguimiento de los ensayos es insuficiente. El uso protocolizado argumenta que una abrasión simple es intensamente dolorosa, que cantidades pequeñas pueden ser eficaces y que el riesgo de un envase limitado no es el del abuso crónico. El desacuerdo real no es si la toxicidad existe; es si la selección y el control reducen el riesgo lo suficiente. Mientras falten ensayos grandes con eventos infrecuentes y seguimiento adecuado, la conducta debe ser institucional, trazable y estrecha. No es aceptable improvisar un curso domiciliario fuera de un protocolo ni convertir el éxito de un caso en política general.

Cicloplejia: tratar espasmo e inflamación, no una abstracción

Atropina, homatropina, ciclopentolato y otros antimuscarínicos reducen acomodación y producen midriasis con perfiles temporales diferentes. En uveítis anterior se emplean para aliviar espasmo ciliar, reducir dolor asociado y prevenir o manejar sinequias; el tratamiento antiinflamatorio causal sigue siendo imprescindible. La evidencia comparativa específica sobre analgesia es escasa y no se identificó un ensayo contemporáneo que ordene atropina, homatropina y ciclopentolato por alivio del dolor 52. Esta ausencia debe presentarse como límite de conocimiento, no como prueba de ineficacia.

En abrasión corneal, las revisiones no demuestran un beneficio uniforme de añadir cicloplejia, por lo que su uso no debería ser automático 53, 54. Puede considerarse cuando hay espasmo, inflamación anterior o un contexto posoperatorio concreto, con una meta y duración. Midriasis no equivale a analgesia, y una pupila amplia puede aumentar fotofobia. La elección depende de cuánto tiempo se desea inmovilizar el músculo ciliar y de cuánto tiempo son aceptables la visión borrosa y la pérdida de acomodación.

Atropina produce un efecto prolongado; ciclopentolato suele elegirse cuando se desea una recuperación más corta; homatropina ocupa un lugar intermedio en muchos protocolos, aunque disponibilidad y formulación varían. No son intercambiables sin considerar concentración y paciente 55, 56. Deben valorarse susceptibilidad al cierre angular, glaucoma, edad, embarazo, comorbilidad neurológica y riesgo anticolinérgico. En niños, personas mayores o tras sobredosis, rubor, sequedad, taquicardia, agitación, confusión o hipertermia requieren atención. La oclusión nasolagrimal y el uso de la menor exposición eficaz pueden reducir absorción, pero no anulan el riesgo.

TAB-CH35-04 — Cicloplejia: selección por duración y propósito

opción	perfil relativo	situación en que puede encajar	beneficio buscado	carga/riesgo	criterio de revisión
atropina	prolongado	inflamación anterior intensa o necesidad sostenida de cicloplejia	reducir espasmo y manejar sinequias según contexto	visión próxima y midriasis prolongadas, anticolinérgico	necesidad de efecto prolongado frente a toxicidad
homatropina	intermedio; disponibilidad variable	uveítis anterior en protocolos que la utilizan	equilibrio entre cicloplejia y recuperación	fotofobia, visión borrosa, riesgo sistémico	inflamación, dolor y pupila
ciclopentolato	más corto que atropina	exploración o necesidad limitada de cicloplejia	alivio de espasmo durante intervalo definido	efectos centrales posibles, sobre todo pediatría	resolución y fin de indicación
tropicamida	midriasis relativamente breve, cicloplejia menor	exploración; rara vez como estrategia analgésica principal	facilitar examen	fotofobia, ángulo susceptible	terminar con la exploración

Nota: duración y concentración dependen del preparado y del paciente; no sustituye ficha técnica local. Procedencia: síntesis farmacológica original. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Errores frecuentes con anestesia y cicloplejia

• Interpretar la respuesta a proparacaína como localización definitiva del dolor.
• Entregar un frasco completo cuando el protocolo, si existe, solo contempla una cantidad para 24 horas.
• Renovar anestésico porque el dolor reaparece sin reexaminar el defecto y la infección.
• Confundir ausencia de eventos en un ensayo pequeño con exclusión de daño infrecuente.
• Indicar cicloplejia rutinaria en toda abrasión o mantener atropina cuando ya no existe una diana.
• Omitir visión borrosa, fotofobia, ángulo susceptible y toxicidad anticolinérgica de la conversación.

CH-35.03 Lentes terapéuticas y esclerales

El dispositivo forma parte del tratamiento y de su riesgo

Una lente puede interponer una superficie lisa entre párpado y epitelio, retener líquido, reducir evaporación, sostener un fármaco o modificar óptica. Estos efectos pueden disminuir dolor de manera inmediata. También pueden ocultar progresión, alterar oxígeno, acumular detritos y crear una vía para infección. Por ello, «probar una lente» no es una maniobra neutra: exige indicación, evaluación basal, ajuste, higiene, límite temporal y capacidad de retirada.

La primera distinción es entre lente blanda de vendaje y lente escleral. La primera apoya sobre la córnea, acompaña el movimiento palpebral y se utiliza habitualmente para proteger un defecto o una superficie posoperatoria. La segunda salva la córnea y el limbo con un reservorio líquido y apoya sobre conjuntiva/esclera; su efecto depende de geometría, bóveda, háptica, material, espesor y solución. PROSE añade un proceso especializado de adaptación y seguimiento a un dispositivo escleral personalizado 7, 8. El éxito de una modalidad no permite inferir el de la otra.

Lente blanda de vendaje: indicación, técnica y salida

La lente de vendaje puede reducir fricción y dolor en abrasión, erosión recurrente, defecto epitelial seleccionado y posoperatorio 7, 57. En erosión recurrente, estudios y revisiones comparan lubricación y porte extendido sin establecer una estrategia universal 58, 59. La indicación depende de frecuencia y gravedad de episodios, adherencia epitelial, exposición, respuesta previa y posibilidad de control. En PRK y otros procedimientos, tipo de lente, tiempo de epitelización, analgesia concomitante y protocolo quirúrgico modifican el dolor temprano 60, 61, 62.

Antes de colocarla se documentan agudeza, tamaño y localización del defecto, infiltrado, sensibilidad cuando sea pertinente, inflamación y causa. Una infección activa o no controlada no debe cubrirse como simple analgésico. En un portador de lentes con abrasión, el umbral para sospechar infección es mayor. Tras la inserción se comprueba centrado, movimiento suficiente, cobertura, comodidad y ausencia de pliegues o atrapamiento. El ajuste no termina con una lente «que parece estar bien»: debe definirse material, curva/base disponible, diámetro, fecha de inserción, sueño permitido o prohibido, recambio y control.

El efecto analgésico puede ser inmediato porque disminuye cizallamiento. Si el dolor aumenta, aparece hiperemia, secreción, fotofobia desproporcionada, infiltrado o visión menor, la lente debe retirarse y el ojo reexaminarse. El uso extendido puede reducir episodios de erosión en algunas series, pero aumenta la exposición temporal a infección, hipoxia, depósitos y pérdida de seguimiento 63, 64. Profilaxis antimicrobiana, cuando esté indicada, depende del contexto y no convierte el porte en seguro; tampoco justifica mantener la lente sin revisión.

Las lentes cargadas o combinadas con analgésicos son atractivas porque prolongan contacto. Ensayos después de PRK con lentes y antiinflamatorios incorporados describen alivio temprano, pero el diseño debe separar efecto del material, del fármaco, de la cirugía y de la medicación sistémica 61, 62. Fuera de productos y protocolos evaluados, la liberación desde una lente es una intervención farmacotécnica que requiere estabilidad, dosis liberada, esterilidad y toxicología; no debe improvisarse impregnando una lente con un preparado cualquiera.

Lente escleral y PROSE: una prueba funcional, no solo geométrica

La lente escleral mantiene una cámara líquida sobre la córnea y desplaza el apoyo hacia la conjuntiva. Puede proteger de aire y párpado, regularizar óptica y reducir entrada mecánica. Series terciarias de PROSE muestran mejorías funcionales y sintomáticas en pacientes seleccionados 65, 66. En dolor neuropático corneal, sin embargo, faltan ensayos aleatorizados; la respuesta puede ser excelente, parcial, ausente o paradójicamente peor. La selección debe presentarse como una prueba terapéutica individual con desenlaces predefinidos, no como una garantía de «aislar los nervios».

La evaluación inicial integra topografía o tomografía cuando aporta, diámetro horizontal visible, limbo, elevación escleral/conjuntival, párpados, conjuntivochalasis, pingüécula, cicatrices, injertos y destreza. El dispositivo se llena completamente con solución estéril sin conservantes compatible, evitando burbujas. Tras colocarlo se observa la bóveda central y limbar antes y después del asentamiento, la alineación háptica en todos los meridianos, el blanqueamiento vascular, la compresión sectorial, el borde y el centrado. Una bóveda excesiva aumenta reservorio y carga hipóxica; una bóveda insuficiente arriesga toque corneal. Los valores numéricos deben individualizarse por diseño, espesor corneal, material, tiempo de porte y asentamiento, no aplicarse como un umbral universal 67, 8.

La prueba clínica debe medir algo más que comodidad en la consulta. Se registran dolor espontáneo y al parpadeo, fotoalodinia, visión, tiempo hasta alivio, horas de porte toleradas, función durante pantalla o lectura y efecto después de retirar. El paciente que mejora solo mientras porta la lente puede obtener un beneficio relevante, pero sigue necesitando un plan para exposición, noche y retirada. El que empeora debe ser reevaluado por apoyo, solución, edema, inflamación, atrapamiento, neuropatía mecanoalodínica o expectativa de adaptación. Forzar más horas sobre dolor creciente no es rehabilitación.

TAB-CH35-05 — Modalidades de lente terapéutica

modalidad	mecanismo dominante	indicaciones seleccionadas	prueba de éxito	complicaciones que vigilar	salida
blanda de vendaje	reduce fricción, protege epitelio	abrasión, erosión recurrente, defecto o posoperatorio	dolor + epitelización + visión estable	infección, infiltrado, hipoxia, depósitos	retirar al cumplir objetivo o ante alarma
blanda de porte prolongado	protección sostenida	erosión/defecto en seguimiento estrecho	menos episodios y superficie estable	sueño, pérdida de control, neovascularización	fecha y recambio definidos
lente con fármaco/liberación	dispositivo + exposición farmacológica	protocolos o investigación específicos	dosis/efecto y epitelio	liberación imprevisible, toxicidad	no improvisar fuera de protocolo
escleral	reservorio, protección, óptica	superficie compleja, exposición, dolor seleccionado	función, horas toleradas, dolor y fisiología	hipoxia, compresión, empañamiento, solución	reajustar o suspender si beneficio neto insuficiente
PROSE	dispositivo personalizado + proceso terapéutico	enfermedad compleja en centro experto	objetivo funcional individual	los de lente escleral + acceso/carga	seguimiento especializado

Procedencia: síntesis original de revisiones y series. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Oxígeno, compresión y reservorio

La fisiología de oxígeno depende de transmisibilidad del material, espesor de lente, espesor del reservorio, córnea basal y horas de porte. Estudios experimentales y clínicos muestran que lente y cámara líquida contribuyen al edema 68, 69, 70. La estrategia práctica es utilizar material de alta permeabilidad, el menor espesor compatible con estabilidad óptica y mecánica y una bóveda suficiente pero no excesiva, evaluada tras asentamiento. Un injerto, una córnea endotelialmente comprometida o el porte muy prolongado requieren una reserva de seguridad mayor.

El apoyo háptico debe distribuirse sin impedir perfusión ni crear bordes focales. Blanqueamiento, impronta persistente, hiperemia de rebote o dificultad extrema al retirar sugieren compresión o succión. La solución puede requerir modificar toricidad, cuadrantes, diámetro o borde, no solo reducir horas. Conjuntivochalasis, lesiones elevadas o anatomía irregular pueden exigir canales, escotaduras o diseños específicos. El objetivo no es una imagen perfecta al minuto uno, sino una relación estable tras horas de uso.

El sueño con lente escleral aumenta incertidumbre hipóxica e infecciosa y no debe permitirse por defecto. Si una indicación excepcional lo contempla, necesita protocolo especialista, fisiología compatible y seguimiento más estrecho. De forma similar, rellenar con soluciones no destinadas al reservorio, con conservantes o viscosidad no evaluada puede modificar epitelio, óptica y detritos. La solución dentro de la lente forma parte del tratamiento corneal 71, 72.

Empañamiento, depósito y tolerabilidad

El empañamiento de mitad del día no tiene una causa única. Células, lípidos, mucina, inflamación, intercambio lagrimal y geometría del ajuste pueden contribuir 73, 74, 75. Preguntar cuándo aparece, observar el reservorio y diferenciar depósito anterior de partículas internas evita soluciones genéricas. Retirar, limpiar y rellenar puede restaurar visión, pero si se repite a diario se deben revisar ajuste, superficie, párpados y solución. Cambiar el líquido puede modificar síntomas en algunos pacientes sin sustituir esa evaluación 73.

La capacidad de manipulación es un criterio clínico. Temblor, artritis, baja visión, miedo, falta de apoyo o coste pueden convertir un dispositivo eficaz en inseguro. La enseñanza requiere demostración, práctica observada, higiene de manos, identificación de burbujas, limpieza del émbolo y un plan si la lente no sale. La solución salina para llenado debe ser estéril, sin conservantes y de uso compatible; los sistemas de limpieza y desinfección se mantienen separados del líquido que contactará el reservorio.

ALG-CH35-03 — Adaptación y vigilancia de lente escleral

CANDIDATO: enfermedad/entrada local modificable + objetivo funcional
        ↓
EXCLUIR O CONTROLAR: infección, defecto inestable, inflamación activa no tratada,
incapacidad de manipulación sin apoyo, fisiología endotelial insuficiente
        ↓
PRUEBA TÉCNICA
llenado sin conservante y sin burbujas → bóveda central/limbar → háptica 360°
→ asentamiento → visión → blanqueamiento/compresión → facilidad de retirada
        ↓
PRUEBA CLÍNICA PROSPECTIVA
dolor · fotoalodinia · función · horas · efecto posretirada · edema/hiperemia
        ↓
OPTIMIZAR
diámetro/háptica/bóveda/espesor/material/solución + tratar superficie/párpado
        ↓
VIGILAR
infiltrado · visión · hipoxia · neovascularización · empañamiento · depósitos
        ↓
MANTENER si beneficio neto reproducible; REAJUSTAR o RETIRAR si daño o carga.

Población: candidatos a lente escleral por enfermedad de superficie, exposición o dolor seleccionado. Seguridad: dolor nuevo, infiltrado, hiperemia persistente, pérdida visual o imposibilidad de retirada requieren evaluación. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversia: ¿una lente escleral trata el dolor neuropático corneal?

Puede reducir una entrada periférica mecánica y ofrecer una ganancia funcional muy importante. Algunas series en centros expertos apoyan ese uso, pero la ausencia de ensayos, la selección y las cointervenciones impiden afirmar modificación de la neuropatía 65. Además, un sistema sensibilizado puede interpretar la presión o el borde como nocivos. La respuesta durante el porte debe describirse sin sobrediagnóstico: «alivio dependiente del dispositivo» es una observación válida. El dato que falta es una comparación prospectiva con fenotipado, desenlaces de dolor y función, retirada controlada y seguimiento suficiente.

Errores frecuentes con lentes terapéuticas

• Colocar una lente para «quitar dolor» sin documentar infección, defecto ni fecha de control.
• Confundir alivio durante el porte con curación o modificación de enfermedad.
• Permitir sueño, extender recambio o renovar por teléfono ante dolor creciente.
• Evaluar una escleral solo por claridad óptica al insertarla y no tras asentamiento y horas de uso.
• Ignorar solución, depósito, compresión, edema o capacidad de retirada como causas de fracaso.
• Exigir persistencia ante intolerancia sin una hipótesis técnica corregible.

CH-35.04 Suero, membrana y terapias regenerativas

Derivados hemáticos: el nombre del producto no basta

Los derivados hemáticos intentan aportar proteínas, factores tróficos, lípidos, vitaminas y mediadores que una solución lubricante convencional no reproduce. Esa plausibilidad ha favorecido su uso en superficie grave, defecto persistente, queratopatía neurotrófica y dolor neuropático corneal. El problema metodológico es que «gotas de sangre» agrupa productos diferentes. Suero autólogo, suero alogénico, suero de cordón, plasma rico en plaquetas, plasma rico en factores de crecimiento y lisado plaquetario cambian con donante, anticoagulante, coagulación, centrifugación, activación, dilución y conservación 76, 77.

La prescripción debe comenzar por el producto exacto y la razón. El suero autólogo evita exposición alogénica y refleja en parte la composición del propio paciente, pero puede ser inviable por anemia, acceso venoso, infección, enfermedad sistémica o logística. El alogénico puede resolver esos límites y añade selección de donante, compatibilidad de proceso, cribado y regulación 78, 79. El suero de cordón no es simplemente «más concentrado»: procede de otro donante y tiene composición y cadena de suministro propias 80, 81.

Los productos plaquetarios incorporan decisiones adicionales. PRP y PRGF difieren en preparación, recuento celular, anticoagulación, activación y contenido final; los nombres tampoco están universalmente estandarizados 82, 83, 84. El lisado plaquetario libera componentes mediante disrupción y tiene una composición distinta del suero, con evidencia clínica más limitada 76, 85. No es válido citar un metaanálisis de «productos sanguíneos» y asumir equivalencia terapéutica entre todos 10, 86.

Preparación y circuito de seguridad

Un circuito trazable incluye indicación, elegibilidad del donante, extracción, cribado requerido, tiempo hasta procesamiento, coagulación o anticoagulación según producto, centrifugación, separación, dilución, alicuotado, congelación, transporte, descongelación, periodo de uso y eliminación. Las revisiones y ejercicios de consenso muestran una variación considerable entre centros 87, 88. Por eso, una concentración escrita —20 %, 50 % o 100 %, por ejemplo— no describe la intervención si se omiten diluyente, parámetros de procesamiento y conservación. La concentración modifica factores beneficiosos y también componentes potencialmente proinflamatorios; no existe una graduación única aplicable a todas las enfermedades 89.

El producto debe elaborarse en una instalación competente bajo la regulación regional. Cada lote necesita identificación, fecha, condiciones de congelación y una instrucción de descongelación. La práctica habitual separa alícuotas congeladas y mantiene solo la unidad en uso bajo refrigeración durante un periodo definido por el procedimiento validado; esos tiempos no deben improvisarse ni trasladarse entre sistemas. Exposición a temperatura, aperturas, contacto de punta y reutilización cambian contaminación y estabilidad 90, 91, 92. Si el paciente viaja, pierde frío o observa turbidez, precipitado o cambio del envase, debe saber a quién consultar y cuándo desechar.

La frecuencia suele ser varias veces al día y puede ser alta en enfermedad grave, pero debe registrarse la pauta real y separarse de otros colirios. Cuanto mayor sea la frecuencia, mayor es la manipulación y la importancia de una técnica limpia. No debe mezclarse el contenido con otros productos ni rellenar envases. El seguimiento revisa dolor y función, epitelio, infección, adherencia, consumo de alícuotas y si el objetivo sigue vigente.

Eficacia: señal clínica y límites de certeza

Las revisiones sistemáticas de suero autólogo en ojo seco encuentran posible mejoría de síntomas en algunos horizontes, con certeza incierta, heterogeneidad y tamaños pequeños 9, 93. Compararlo con lágrimas artificiales tampoco proporciona una magnitud universal porque población, concentración, frecuencia y desenlaces cambian 94, 9. La decisión es más defendible en superficie grave refractaria o defecto con plausibilidad biológica que como escalón automático para cualquier dolor.

En dolor neuropático corneal, series de suero autólogo han descrito mejoría del dolor y cambios de nervios por microscopía confocal 95. El hallazgo es importante pero no causal: no hay comparador suficiente, regresión a la media y cointervenciones son posibles, y un cambio morfológico no demuestra que la regeneración produjo analgesia. La interpretación correcta es una señal que justifica una prueba individual y ensayos, no una garantía de recrecimiento neural. Dolor, fotoalodinia, función y morfología se siguen en columnas separadas.

TAB-CH35-06 — Derivados hemáticos: variables que definen el producto

producto	donante/material	decisiones de procesamiento	ventaja potencial	límite de evidencia/seguridad	dato obligatorio al prescribir
suero autólogo	sangre del paciente	coagulación, centrifugación, dilución, alícuotas	evita donante alogénico	variabilidad individual, extracción, contaminación	concentración + diluyente + circuito de frío
suero alogénico	donante seleccionado	cribado, banco, lote, dilución	acceso cuando autólogo no es viable	exposición alogénica y regulación	selección, lote, trazabilidad
suero de cordón	sangre de cordón	obtención, cribado, banco	perfil de factores diferente	disponibilidad y no equivalencia	origen y proceso validado
PRP	plasma con plaquetas	anticoagulante, centrifugación, recuento, activación	concentración de mediadores	protocolos heterogéneos	método y caracterización
PRGF	fracción plasmática definida por el sistema	separación y activación específicas	producto estandarizable dentro del sistema	no extrapolable a todo PRP	plataforma, fracción, activación
lisado plaquetario	plaquetas sometidas a lisis	fuente, ciclos/proceso, filtración	liberación de contenido plaquetario	evidencia clínica limitada	método, esterilidad y estabilidad

Procedencia: síntesis original de revisiones comparativas y consensos. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Controversia: ¿qué concentración de suero es mejor?

Una concentración menor intenta aproximar ciertos componentes a la lágrima y reducir mediadores en exceso; una mayor conserva más factores tróficos y evita dilución. Los estudios no ofrecen una relación dosis–respuesta robusta y uniforme, y la enfermedad diana cambia el balance. Comparar «20 % frente a 100 %» sin estandarizar preparación, diluyente, frecuencia y conservación produce una precisión engañosa. La conducta razonable es utilizar un procedimiento validado, documentar producto y objetivo, y cambiar concentración solo como una nueva intervención, no como una continuidad invisible.

Membrana amniótica: tejido, soporte y tiempo de porte

La membrana amniótica proporciona una matriz y mediadores con propiedades protectoras y moduladoras de inflamación. Puede utilizarse suturada, pegada, montada en un anillo autoretentivo o en preparados con conservación diferente. Estas modalidades no son equivalentes en cantidad de tejido, orientación, permanencia, contacto, oclusión visual y carga procedural 96, 97.

La indicación puede ser un defecto epitelial persistente, inflamación de superficie, lesión aguda seleccionada o una prueba en dolor refractario con sospecha de entrada periférica. Antes de aplicarla deben controlarse infección y exposición y describirse las cointervenciones. Una membrana no corrige por sí sola cierre palpebral, toxicidad, fricción ni enfermedad inmune activa. En la modalidad con anillo, la inserción se parece a la de un dispositivo grande; se comprueba posición, contacto y tolerabilidad. La suturada requiere entorno quirúrgico, orientación y manejo de suturas.

Una serie de membrana criopreservada autoretentiva en dolor neuropático corneal describió alivio antes–después 98. El resultado no dispone de comparador, procede de pacientes seleccionados y coexistieron otras medidas. Cambios en microscopía confocal son coherentes con una hipótesis regenerativa, pero no prueban que esa modificación causara el alivio 98, 99. El dato clínico útil es si una exposición de duración definida produce un cambio sostenido en dolor y función después de retirar el dispositivo.

Durante el porte se anticipan visión reducida, sensación del anillo, secreción o disolución de tejido y posible desplazamiento. Dolor creciente, infiltrado, secreción purulenta o deterioro visual más allá de lo esperado obligan a revisar. Tiempo de permanencia, necesidad de retirada y uso de antimicrobianos u otros colirios dependen del dispositivo y del ojo. En estudios de defectos o inflamación, las cointervenciones dificultan atribuir el efecto exclusivamente a la membrana 100, 96.

TAB-CH35-07 — Modalidades de membrana amniótica

modalidad	técnica/exposición	contexto posible	resultado a separar	carga	complicaciones/límites
criopreservada con anillo	inserción en consulta y porte temporal	defecto, inflamación o dolor seleccionado	dolor durante/después, epitelio, función	anillo y oclusión visual	intolerancia, desplazamiento, infección, evidencia no comparativa en dolor
deshidratada con soporte	dispositivo seco rehidratable según producto	superficie seleccionada	cierre e inflamación; dolor independiente	características del soporte	no extrapolar desde criopreservada
suturada	procedimiento quirúrgico	defecto amplio, reconstrucción o enfermedad grave	integridad, inflamación, dolor	cirugía, suturas, controles	infección, dehiscencia, neovascularización
pegada o multicapa	técnica dependiente de lesión	defecto/adelgazamiento seleccionado	tectónica y cierre antes que analgesia	adhesivo, espesor	atribución entre componentes

Procedencia: síntesis original. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Cenegermina: neurotrofia demostrada no equivale a analgésico general

Cenegermina, factor de crecimiento nervioso humano recombinante, dispone de ensayos aleatorizados en queratopatía neurotrófica moderada o grave y mejora el cierre corneal en la población estudiada 101, 102. El régimen evaluado y autorizado en muchos entornos es una gota de 20 μg/mL seis veces al día, aproximadamente cada dos horas durante ocho semanas; la ficha regional debe confirmar producto, conservación y administración. Esta pauta intensiva exige coordinar otros colirios, enseñar manipulación y valorar la capacidad real para completarla.

El desenlace principal es reparación de una córnea hipoestésica, no analgesia general. Restaurar sensibilidad protectora y cerrar epitelio son beneficios decisivos, pero pueden acompañarse de dolor ocular durante el tratamiento 101, 103. Ese dolor puede reflejar exposición, inflamación o cambio sensorial y debe evaluarse; no es por sí solo prueba de regeneración ni motivo automático para abandonar. La extrapolación a dolor neuropático corneal con epitelio cerrado sigue siendo incierta 104.

La técnica incluye separar instilaciones, evitar contacto de punta, respetar cadena de conservación del producto y monitorizar defecto, infección, sensibilidad, visión y tolerabilidad. Si el epitelio no responde, se revisan exposición, neurotrofia causal, toxicidad, párpado, infección y cointervenciones antes de prolongar fuera del régimen estudiado.

Insulina tópica, RGTA y otras propuestas regenerativas

La insulina tópica ha mostrado señales de acelerar cierre epitelial en estudios clínicos y revisiones, pero se han utilizado concentraciones, vehículos, poblaciones y formulaciones magistrales variables 105, 106. Preparados entre 0,5 y 2 UI/mL, administrados habitualmente cuatro veces al día en los estudios reunidos por una revisión, no constituyen una pauta universal. La insulina inyectable trasladada a un colirio no es automáticamente un producto ocular: requiere diluyente compatible, esterilidad, estabilidad, envase, caducidad y farmacia. La evidencia no establece analgesia ni seguridad crónica en dolor con epitelio íntegro 105, 107.

Los agentes regeneradores de matriz, incluidos RGTA, intentan proteger factores y recrear un microambiente de reparación. Series y modelos aportan señales de cierre o recuperación, pero no evidencia robusta de analgesia 108, 109. Factores de crecimiento, péptidos y productos celulares deben describirse por calidad de fabricación, dosis, vehículo, tejido, regulación y nivel traslacional. «Regenerativo» no es una categoría de eficacia; es una hipótesis que necesita un desenlace clínico.

La microscopía confocal puede mostrar densidad, tortuosidad, microneuromas o células, pero la variabilidad de adquisición y análisis impide usar un cambio aislado como sustituto universal. En una intervención neurotrófica deben medirse, al menos, epitelio, sensibilidad protectora, dolor, fotoalodinia, función y eventos. Si mejoran en direcciones distintas, la discordancia es un resultado, no un error que deba ocultarse.

TAB-CH35-08 — Terapias regenerativas y neurotróficas

intervención	diana/población mejor sustentada	nivel de evidencia	reparación	evidencia de dolor	riesgo o límite
cenegermina	queratopatía neurotrófica moderada-grave	ensayos aleatorizados	cierre corneal demostrado	no analgésico general; dolor puede ocurrir	carga, conservación, coste, extrapolación
insulina tópica	defecto epitelial seleccionado	estudios pequeños y revisiones	señal de cierre	no establecida	formulación magistral y estabilidad
RGTA	reparación de superficie seleccionada	series/modelos	señal heterogénea	insuficiente	producto, indicación y comparador
derivados hemáticos	superficie grave, defecto; serie en dolor neuropático	revisiones heterogéneas/series	posible soporte y cambios morfológicos	señal no causal en DNC	no equivalencia, contaminación, cadena de frío
membrana amniótica	defecto/inflamación; serie en dolor seleccionado	estudios por indicación/serie	protección y cierre	señal antes–después	modalidad, cointervenciones, oclusión
factores/péptidos experimentales	investigación	preclínica o temprana	dependiente de modelo	no demostrada	fabricación, esterilidad, traslación

Procedencia: síntesis original de ensayos, revisiones y series. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Controversia: ¿la regeneración nerviosa explica el alivio?

Es biológicamente plausible que restaurar un epitelio y una inervación funcional reduzca descargas ectópicas. También es posible que cambios de densidad convivan con dolor, que el alivio proceda de protección o antiinflamación, o que una sensibilidad recuperada aumente percepción. Las series con microscopía confocal generan hipótesis, no una mediación causal demostrada. Para resolverla se necesitan estudios prospectivos con adquisición estandarizada, tiempo suficiente, comparador y análisis que relacione cambio neural con dolor y función, sin seleccionar solo respondedores.

Errores frecuentes con biológicos y regeneración

• Prescribir «suero» sin especificar producto, concentración, diluyente, lote y conservación.
• Tratar PRP, PRGF, suero y lisado como equivalentes porque proceden de sangre.
• Mantener alícuotas o frascos fuera del procedimiento validado de frío y caducidad.
• Presentar un cambio de IVCM, lágrima o sensibilidad como analgesia demostrada.
• Extrapolar cenegermina desde queratopatía neurotrófica a todo dolor neuropático.
• Elaborar insulina u otro péptido sin farmacia, estabilidad, esterilidad ni fecha de retirada.

CH-35.05 Formulación, conservantes y toxicidad

La formulación es farmacología

Una concentración expresa cuánto principio activo contiene un volumen, pero no cuánto alcanza el tejido ni durante cuánto tiempo. Solubilidad, ionización, pH, osmolaridad, viscosidad, tensioactivos, aceites, polímeros, tamaño de partícula y envase modifican penetración, permanencia y comodidad 55, 110. En una córnea con barrera alterada, una formulación tolerada por un ojo sano puede penetrar más o resultar tóxica; una lágrima escasa diluye menos el producto y elimina más lentamente algunos excipientes.

El pH alejado del rango tolerable produce escozor y puede dañar superficie; el tampón determina cuánto tarda la lágrima en corregirlo. La hiperosmolaridad puede aumentar estrés, y una solución muy hipotónica tampoco es neutra. La viscosidad prolonga contacto, pero puede enturbiar visión, atrapar material o dificultar que la gota salga 111, 72, 112. El vehículo puede ser parte del beneficio y parte del daño; por eso no se deben trasladar resultados entre soluciones, suspensiones, emulsiones y ungüentos sin considerar exposición.

Las suspensiones deben agitarse según producto. Las emulsiones pueden producir percepción visual o sensación distinta. Un ungüento permanece y reduce fricción nocturna a costa de visión. Espaciar productos evita lavado inmediato, pero el intervalo debe ser viable. Como principio práctico, las formulaciones más fluidas suelen preceder a geles y ungüentos; las instrucciones específicas del producto y del procedimiento prevalecen. Si se usan lentes, debe definirse cuáles pueden instilarse durante el porte y cuáles requieren retirada.

La gota, el envase y la absorción

El tamaño de gota varía con el orificio, la tensión superficial, la viscosidad, el ángulo del frasco y la fuerza aplicada 113. Una gota oftálmica supera a menudo la capacidad del saco conjuntival; el exceso se derrama o drena por la vía nasolagrimal, aumentando exposición sistémica sin incrementar proporcionalmente la dosis ocular 113, 114. «Dos gotas para asegurar» suele añadir desperdicio y absorción, no eficacia.

La técnica correcta incluye lavado de manos, posición estable, separación del párpado sin traumatizar, una gota sin tocar pestañas, piel, córnea o lente, cierre suave y, cuando el fármaco y el paciente lo justifican, oclusión nasolagrimal. Esta maniobra puede reducir absorción sistémica de algunos colirios, aunque la magnitud es dependiente del fármaco y no elimina el riesgo 114. Después se respeta el intervalo entre productos y se limpia solo el exceso externo. La punta no debe desinfectarse con sustancias no previstas ni apoyarse sobre superficies.

Envases monodosis sin conservantes reducen exposición química y añaden coste, residuos y manipulación. Los multidosis sin conservante utilizan válvulas o filtros; su seguridad depende del diseño y del uso. Ninguno es inmune a contaminación. Estudios microbiológicos muestran que la técnica influye en contaminación de lágrimas o envases 115, 116, 117. Si el paciente no puede generar una gota, apunta fuera del ojo o toca repetidamente la punta, una ayuda de instilación o un cuidador puede cambiar más la exposición que cambiar de molécula.

Conservantes: función antimicrobiana y carga tisular

El cloruro de benzalconio —BAK— es un tensioactivo cuaternario eficaz para conservación y ampliamente estudiado. Su potencial de alterar membranas, barrera, células, inflamación y película depende de concentración, frecuencia, duración y vulnerabilidad 111, 72. Los modelos muestran que exposiciones subletales repetidas pueden deteriorar reparación antes de una citotoxicidad manifiesta 118, 119. Es una razón para contabilizar exposición acumulada, no para afirmar que cualquier gota con BAK causa dolor.

Gran parte de los datos crónicos procede de glaucoma, donde años y múltiples fármacos generan una exposición informativa pero no equivalente a una cohorte de dolor ocular 120, 121. Sistemas oxidativos, polyquaternium-1, clorobutanol y otros conservantes tienen perfiles diferentes y no deben agruparse como «lo mismo que BAK» sin comparación. Tampoco «sin conservante» significa inocuo: pH, tampón, tensioactivo, principio activo, envase y contaminación permanecen 110, 122.

En superficie vulnerable, alta frecuencia, defecto, neurotrofia, lente terapéutica o polifarmacia, reducir conservantes suele ser razonable 123, 72. La decisión debe conservar la eficacia antimicrobiana del sistema y la capacidad de uso. Un multidosis sin conservante que el paciente contamina repetidamente puede ser menos seguro que una alternativa bien manejada. La exposición se elige para una persona, no para una consigna.

TAB-CH35-09 — Formulación, envase y conservantes

componente	función	beneficio buscado	posible coste	interacción clínica	alternativa/acción
pH/tampón	estabilidad e ionización	conservación y penetración	escozor, lesión si inadecuado	lágrima y barrera alteradas	comparar formulación, no solo molécula
osmolaridad	compatibilidad/estabilidad	confort y efecto osmótico según producto	estrés hipo/hiperosmótico	ojo seco, defecto	seleccionar y medir tolerancia
viscosidad/polímero	permanencia	menos instilaciones, protección	borrosidad, residuo	trabajo visual y lentes	reservar gel/ungüento por horario
tensioactivo/emulsión	solubilizar y dispersar	entrega de ingrediente lipófilo	irritación o inestabilidad	epitelio vulnerable	producto alternativo validado
BAK	conservación antimicrobiana	multidosis estable	toxicidad acumulativa dependiente de exposición	alta frecuencia/polifarmacia	reducir carga o usar sistema alternativo
otros conservantes	conservación por mecanismos distintos	balance antimicrobiano	perfil propio, no riesgo cero	no extrapolar desde BAK	revisar datos del producto
monodosis sin conservante	evita conservante en el líquido	superficie vulnerable/alta frecuencia	manipulación, coste, residuo	destreza y reutilización indebida	educación y descarte correcto
multidosis sin conservante	válvula/filtro	menor carga química	contaminación dependiente de diseño	fuerza, punta, almacenamiento	observar técnica

Procedencia: síntesis original de farmacología y toxicología ocular. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Preparaciones magistrales: convertir una idea en un producto verificable

Una formulación magistral puede ser necesaria para tacrolimus, suero, insulina, naltrexona u otros agentes sin producto ocular autorizado. La necesidad clínica no resuelve la fabricación. La orden debe especificar principio, sal si importa, concentración y unidades, vehículo, pH u objetivo de compatibilidad, volumen, envase, condiciones de almacenamiento, esterilidad, estabilidad o fecha límite y modo de uso. Farmacia debe documentar lote y trazabilidad; el clínico, indicación, carácter no autorizado cuando proceda, alternativas, consentimiento, vigilancia y salida 55.

No debe inferirse esterilidad porque los componentes individuales fueran estériles ni estabilidad porque la solución parece clara. Adsorción al envase, precipitación, degradación, cambios de pH y contaminación pueden alterar una preparación. La ausencia de una prueba validada debe declararse y acortar la incertidumbre, no convertirse en una caducidad inventada. Si se modifica vehículo o concentración, se ha creado una intervención nueva.

Polifarmacia, técnica y queratopatía tóxica

La polifarmacia tópica incluye principios activos, conservantes, excipientes, productos sin receta, solución de lente, limpiadores y rescates. La suma aumenta carga, confusión y exposición acumulada; puede reducir adherencia incluso a los fármacos imprescindibles 121, 31. Un inventario útil registra cada producto, ojo, frecuencia prescrita y real, hora, beneficio percibido, escozor, conservante, envase y responsable. Pedir que el paciente traiga los frascos suele revelar duplicados y productos omitidos.

La queratopatía tóxica debe considerarse cuando dolor, hiperemia, epitelio o visión empeoran tras intensificar gotas, especialmente con patrones punteados difusos, epitelio que no cierra, conjuntivitis medicamentosa o discordancia con la enfermedad inicial 124, 122. La causa puede ser el activo, conservante, excipiente, contaminación, frecuencia o interacción. Una prueba de simplificación tiene valor, pero una mejoría tras retirar varios productos no identifica cuál era causal.

La ausencia de citotoxicidad aguda en un modelo no demuestra seguridad acumulativa en una córnea enferma 118, 125. Del mismo modo, un paciente puede tolerar durante años un colirio y desarrollar vulnerabilidad después de cirugía, neurotrofia o aumento de frecuencia. La toxicidad es una interacción entre exposición y reserva tisular.

ALG-CH35-04 — Dolor persistente, toxicidad o falta de respuesta

1. RECONSTRUIR EXPOSICIÓN REAL
   frascos · sin receta · lente/solución · frecuencia · técnica · conservación
        ↓
2. REEXAMINAR
   agudeza · epitelio/infiltrado · lágrima/párpado · inflamación · PIO
   sensibilidad cuando proceda · signos sistémicos/neurológicos
        ↓
3. ¿AMENAZA, INFECCIÓN O EFECTO ADVERSO ESPECÍFICO?
   ├─ sí/posible → retirar agente sospechoso cuando sea seguro + tratar/derivar
   └─ no probable → paso 4
        ↓
4. SIMPLIFICAR CON PROPÓSITO
   mantener lo causal indispensable · retirar duplicados/rescates tóxicos
   reducir conservantes · corregir técnica · no retirar bruscamente lo que rebota
        ↓
5. REEVALUAR EN PLAZO DEFINIDO
   dolor y función | epitelio/PIO/inflamación | exposición | eventos
        ↓
6. RESPUESTA
   mejora → consolidar régimen mínimo eficaz
   no mejora → reabrir mecanismo, diagnóstico y tratamiento sistémico/procedural

Seguridad: la simplificación no autoriza retirar antimicrobianos, control de presión o inmunosupresión necesarios sin un plan. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH35-10 — Monitorización y deprescripción local

exposición	beneficio esperado	daño/medida	latencia de evaluación	acción si no hay beneficio neto	retirada
lubricante/protector	alivio y función durante un intervalo	visión, frecuencia, contaminación	días–semanas	cambiar formulación o mecanismo	directa, salvo dependencia del soporte
corticoide	síntomas + inflamación concordante	PIO, infección, epitelio, cristalino	días; seguridad según riesgo	reabrir diagnóstico, no cronificar por inercia	descenso cuando pauta/duración lo requieran
inmunomodulador	control sostenido y menos rescate	tolerancia, adherencia, signos	semanas–meses	comprobar exposición y diana	planificada; vigilar recaída
anestésico	procedimiento o excepción protocolizada	defecto, infiltrado, acceso repetido	horas; ≤24 h en excepción descrita	suspender y reexaminar	obligatoria al límite
lente	protección/función mientras se porta	infección, hipoxia, ajuste, manipulación	inmediata y tras horas/días	reajustar o retirar	saber retirarla y tener urgencia
biológico/regenerativo	reparación o beneficio sintomático específico	contaminación, epitelio, dolor, cadena	semanas según producto	revisar preparación, cointervenciones y diana	definida por lote/régimen/objetivo

Procedencia: matriz original. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Controversia: ¿sin conservante debe ser siempre la primera elección?

En alta frecuencia o superficie vulnerable, reducir conservante es una decisión sólida. Convertirla en regla absoluta ignora eficacia del producto, diseño del envase, contaminación, destreza, coste y acceso. La comparación correcta no es «químico malo frente a químico bueno», sino beneficio antimicrobiano y terapéutico frente a carga tisular y riesgo de uso. El dato que falta en muchos pacientes no es otra revisión toxicológica, sino cuántas gotas reciben realmente y cómo las aplican.

Farmacología opioide ocular local: promesa, precisión y frontera traslacional

El término «opioide ocular» puede describir una molécula administrada sobre el ojo, un receptor expresado en tejido ocular, un péptido endógeno o un efecto sobre reparación. Esas categorías no son intercambiables. Una formulación tópica puede actuar en terminaciones corneales, epitelio, estroma, conjuntiva o tejidos más profundos según penetración; también puede drenar y producir exposición sistémica. Un opioide retrobulbar pertenece a un compartimento y procedimiento diferentes. Las revisiones específicas encuentran una base humana pequeña y heterogénea, insuficiente para una pauta tópica rutinaria 126, 127.

Evidencia humana local y regional

Morfina tópica se ha estudiado en contextos humanos y veterinarios de lesión corneal, con formulaciones y resultados distintos 128, 129, 126. Fentanilo tópico mostró una señal analgésica aguda en un ensayo de daño corneal, pero ese resultado no establece seguridad epitelial o neural crónica ni una indicación para dolor persistente 130. La morfina retrobulbar se ha comparado en anestesia intraocular; su vía, dosis, tejidos expuestos y horizonte perioperatorio impiden extrapolarla a un colirio domiciliario 131.

Estos estudios responden a una pregunta limitada: si una exposición concreta reduce dolor durante un intervalo concreto. No demuestran que el efecto sea exclusivamente periférico ni que la misma molécula funcione sobre una córnea intacta, inflamada, denervada o neuropática. Tampoco resuelven infección, retraso de cierre, tolerancia, absorción o potencial de uso problemático. Un preparado magistral de morfina o fentanilo no debe crearse a partir de una ampolla sin un programa de farmacia, porque sal, pH, osmolaridad, conservantes, esterilidad y estabilidad son parte de la dosis.

MOP: la señal preclínica más directa de analgesia corneal

El receptor μ, MOP, es la diana ocular preclínica más directamente vinculada con analgesia. En un modelo murino de lesión, un agonista MOP tópico redujo alodinia y sensibilización de aferentes corneales 12. El valor del estudio es doble: demuestra que una diana periférica puede modular conducta y actividad neural, y obliga a conservar especie, lesión, ligando y tiempo. No demuestra eficacia humana ni seguridad de exposición repetida. Una córnea de ratón lesionada no reproduce la formulación, superficie, comorbilidad y duración de un paciente con dolor neuropático corneal.

La activación de MOP también puede influir en inflamación, prurito y reparación según tejido y momento. Por ello, un futuro ensayo necesita medir dolor, sensibilidad protectora, epitelio, inflamación y función. Una reducción de respuesta conductual acompañada de anestesia excesiva podría aumentar daño; una aparente falta de dolor con defecto persistente no sería un éxito.

Potenciar opioides endógenos no equivale a administrar un agonista

La inhibición de enzimas que degradan encefalinas prolonga la acción de péptidos liberados localmente. Un inhibidor dual de encefalinasas redujo dolor e inflamación en modelos corneales 13. Esta estrategia podría ofrecer actividad dependiente de liberación endógena y distribución local, pero no garantiza selectividad ni ausencia de efectos fuera del tejido. Farmacológicamente no es «morfina suave»: cambia concentración y duración de varios péptidos en lugares donde se liberan.

Ligandos peptídicos como biphalin han modificado cicatrización de epitelio corneal humano in vitro 132. Ese resultado se refiere a proliferación o migración en un sistema celular, no a dolor en una persona. Estabilidad frente a peptidasas, penetración, inmunogenicidad, esterilidad y exposición sistémica siguen abiertas. La secuencia traslacional debe avanzar desde receptor y mecanismo a toxicología ocular, formulación y después ensayos de dosis; no saltar de una placa celular a una recomendación clínica.

DOP, KOP y NOP: plausibilidad sin una jerarquía clínica

Los receptores δ, κ y de nociceptina participan en nocicepción en otros sistemas y aparecen en literatura ocular o trigeminal heterogénea. Las revisiones no permiten identificar un agonista local, una concentración y una población corneal humana con eficacia analgésica demostrada 133. La ausencia de una señal clínica no demuestra que los receptores carezcan de función; significa que no existe base para ordenarlos o prescribirlos. Todo estudio debe informar selectividad real del ligando, porque muchas moléculas pierden especificidad a concentraciones altas.

KOP merece además separar analgesia de prurito y disforia sistémica; NOP no es un subtipo clásico adicional de la morfina, sino un sistema con farmacología propia. DOP puede tener efectos distintos según lesión e inflamación. Agrupar MOP/DOP/KOP/NOP bajo «receptores opioides presentes» no demuestra acceso tópico, ocupación ni beneficio.

Naltrexona tópica: antagonismo, formulación y dos mecanismos que no deben mezclarse

Naltrexona antagoniza receptores opioides clásicos y también se utiliza experimentalmente para interrumpir de manera transitoria la interacción OGF–OGFr. La misma molécula no garantiza el mismo mecanismo. Una breve evaluación en voluntarios sanos sugirió tolerabilidad de naltrexona tópica, sin demostrar eficacia 11. Un ojo sano expuesto pocas veces no representa un defecto, inflamación o tratamiento crónico. Formulaciones mucoadhesivas y otras estrategias de entrega permanecen en fases farmacotécnicas o preclínicas 134, 135.

Una formulación clínica tendría que especificar naltrexona o sal, concentración, vehículo, pH, osmolaridad, viscosidad, esterilidad, estabilidad y pauta. También debería medir ardor, tinción, cierre, sensibilidad, presión, pupila y exposición sistémica. La hipótesis analgésica por bloqueo de MOP y la hipótesis reparadora por bloqueo breve de OGF–OGFr pueden incluso apuntar en direcciones conceptualmente distintas; deben probarse con antagonistas, tiempos y desenlaces apropiados.

OGF–OGFr: un eje de proliferación y reparación, no un quinto receptor analgésico

OGF —metionina-encefalina— y su receptor OGFr regulan proliferación en epitelio corneal y otros tejidos. Este eje es molecular y funcionalmente distinto de MOP/DOP/KOP/NOP 136, 137. En modelos, el bloqueo sostenido de OGFr puede retirar la señal inhibitoria y favorecer crecimiento, mientras que una exposición intermitente puede producir una respuesta bioterapéutica distinta; la duración del bloqueo, no solo la dosis, modifica dirección y magnitud 138. Un antagonismo continuo no debe asumirse equivalente a pulsos breves.

En ratas diabéticas, naltrexona tópica ha modificado producción lagrimal, sensibilidad y complicaciones de superficie 14, 139, 140, 141. Son resultados relevantes para neurotrofia y reparación en un modelo metabólico. No demuestran analgesia humana: más sensibilidad puede significar recuperación protectora, mayor percepción o ambas, y el animal no informa dolor como una persona 142. El lenguaje debe mantenerse exacto: «mejoró lágrima» o «modificó sensibilidad», no «trató dolor».

La relación temporal es central. Si el objetivo es proliferación, la exposición debe reproducir y verificar el patrón de bloqueo —sostenido o intermitente— que sustenta la hipótesis preclínica; si el objetivo fuera analgesia por receptores clásicos, la farmacodinámica sería otra. Un ensayo futuro debería demostrar participación de OGFr, medir ocupación o un biomarcador plausible y separar cierre epitelial de dolor. Hasta entonces, OGF–OGFr es una estrategia regenerativa experimental, no una terapia analgésica receptor-específica disponible.

FIG-CH35-02 — Frontera de la farmacología opioide ocular local

EXPOSICIÓN                           DIANA / HIPÓTESIS              DESENLACE DEMOSTRADO

morfina/fentanilo tópicos ─────────► receptores clásicos ───────► pequeña señal humana aguda
morfina retrobulbar ────────────────► compartimento regional ───► analgesia perioperatoria
agonista MOP tópico en ratón ───────► MOP corneal/trigeminal ───► menos alodinia/sensibilización
inhibidor de encefalinasas ─────────► péptidos endógenos ───────► menos dolor/inflamación animal
DOP/KOP/NOP locales ────────────────► receptores específicos ───► evidencia humana insuficiente
naltrexona tópica, ojo sano ────────► antagonismo/exposición ───► tolerabilidad breve, no eficacia
naltrexona en diabetes animal ──────► OGF–OGFr temporal ────────► lágrima/sensibilidad/reparación
biphalin in vitro ──────────────────► señal peptídica celular ──► cicatrización celular, no dolor

NO SON PUENTES AUTOMÁTICOS:
retrobulbar ≠ tópico · animal ≠ humano · reparación ≠ analgesia
naltrexona tópica ≠ naltrexona oral a dosis bajas · OGFr ≠ MOP/DOP/KOP/NOP

Procedencia: síntesis original de evidencia humana, animal y celular. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

Requisitos mínimos para un ensayo de terapia opioide ocular

Un programa clínico convincente debería: definir receptor o eje y demostrar que la concentración conserva selectividad; caracterizar formulación, esterilidad, estabilidad, liberación y penetración; elegir una población homogénea por lesión y mecanismo; medir dolor, fotoalodinia, función, rescate, sensibilidad y epitelio; incluir absorción sistémica y eventos de abuso; comparar con vehículo; y seguir la córnea después de retirar. Para OGF–OGFr, el patrón temporal de antagonismo y el desenlace reparador son imprescindibles. Para agonistas, lo son pérdida de sensibilidad protectora, tolerancia y efecto rebote.

Controversia: ¿la vía tópica puede evitar los daños sistémicos de los opioides?

Puede reducir exposición total si el fármaco actúa localmente a dosis pequeñas, pero «tópico» no significa confinado. El drenaje nasolagrimal permite absorción, y una barrera lesionada cambia penetración. Además, la toxicidad relevante puede ser local: anestesia, retraso de reparación, inflamación, contaminación o uso repetido. La promesa de una diana periférica merece investigación precisamente porque podría mejorar el índice terapéutico; no debe asumirse antes de medir farmacocinética y tejido. En 2026, ninguna de estas estrategias dispone de evidencia suficiente para recomendación local rutinaria en dolor ocular 126, 127.

Integración práctica: una prescripción local completa

Una prescripción de calidad puede leerse como un pequeño protocolo. Incluye diagnóstico o hipótesis, objetivo causal y sintomático, ojo, producto y formulación, pauta, técnica, duración o fecha de revisión, medida de beneficio, riesgos, señales de alarma y salida. Si el preparado es magistral o fuera de indicación, añade farmacia, trazabilidad, incertidumbre y consentimiento. Si hay lente o membrana, integra el dispositivo en la lista de exposiciones.

En la revisión se deben evitar preguntas vagas como «¿le fue bien?». Conviene reconstruir cuánto utilizó, cuánto duró el efecto, qué actividad recuperó, qué cambió en visión, epitelio o presión y qué coste produjo. Una respuesta parcial puede justificar combinación si cada componente tiene un propósito; no justifica acumular productos indistinguibles. Una falta de respuesta obliga primero a verificar exposición y diagnóstico. Un evento adverso obliga a simplificar con seguridad.

La coordinación importa cuando intervienen urgencias, córnea, dolor, neurología, farmacia o adaptación de lentes. Una persona debe conservar la visión global del régimen. El paciente no debería recibir de cada consulta una nueva gota sin que alguien contabilice el conjunto. La conciliación tópica es parte del tratamiento del dolor.

Puntos clave

• Una intervención local se define por ingrediente o dispositivo, formulación, exposición real, tejido, resultado y daño.
• Dolor, función, tinción, lágrima, sensibilidad, cierre epitelial y morfología nerviosa deben medirse por separado.
• Los lubricantes son heterogéneos; la formulación y la carga importan más que una jerarquía comercial universal.
• Corticoides necesitan enfermedad diana, pauta, control de PIO e infección y fecha de salida; una respuesta rápida no prueba etiología.
• Ciclosporina, lifitegrast y tacrolimus tienen formulaciones, latencias y tolerabilidades distintas; no existe un orden analgésico comparativo.
• La evidencia de anestésicos domiciliarios tras abrasión simple es de certeza muy baja; cualquier excepción debe limitar población, cantidad, duración y seguimiento.
• El abuso de anestésicos puede producir defecto persistente, infiltrado, infección y pérdida visual; retirar acceso no significa retirar analgesia.
• La cicloplejia se vincula a espasmo e inflamación; la evidencia comparativa específica del dolor es escasa.
• Una lente de vendaje y una escleral no son equivalentes. Alivio durante el porte no demuestra curación.
• Bóveda, háptica, reservorio, material, solución, hipoxia, empañamiento y manipulación forman parte de la prescripción escleral.
• Suero autólogo, alogénico, cordón, PRP, PRGF y lisado no son intercambiables; cada producto exige proceso y cadena de frío trazables.
• Cenegermina tiene evidencia para cierre de queratopatía neurotrófica, no para analgesia general; insulina tópica y RGTA conservan mayor incertidumbre.
• BAK tiene toxicidad dependiente de exposición, pero «sin conservante» no equivale a inocuo ni libre de contaminación.
• La gota y la técnica determinan dosis real y absorción; observar al paciente instilar puede cambiar la conducta clínica.
• MOP/DOP/KOP/NOP deben separarse de OGF–OGFr. En 2026 no existe terapia opioide local receptor-específica rutinaria para dolor ocular.

Conclusiones

El tratamiento ocular local es poderoso cuando corrige una diana y peligroso cuando su proximidad al ojo se confunde con inocuidad. La estrategia más segura comienza por la causa, selecciona una exposición viable y mide analgesia y biología sin fusionarlas. Lubricación, antiinflamación, anestesia, cicloplejia, lentes, biológicos y regeneración pueden ocupar lugares complementarios; ninguno debe escalarse por inercia.

La formulación atraviesa todas las decisiones. Concentración, vehículo, pH, osmolaridad, viscosidad, conservante, envase y técnica son variables clínicas. La polifarmacia y la queratopatía tóxica pueden mantener el mismo dolor que se intenta tratar; por ello, conciliación y deprescripción planificada son intervenciones positivas.

Las terapias avanzadas ofrecen señales, no una certeza uniforme. Productos hemáticos necesitan identidad y circuito; membrana y lentes necesitan técnica; cenegermina debe permanecer en la población y pauta estudiadas; preparados magistrales necesitan farmacia y trazabilidad. En el sistema opioide, la disciplina traslacional es especialmente importante: un efecto humano agudo, una señal MOP en ratón y una reparación OGF–OGFr en diabetes animal son conocimientos valiosos, pero distintos. Preservar esa diferencia es lo que permitirá convertir una estrategia prometedora en un tratamiento seguro.

Lagunas de conocimiento y prioridades de investigación

1. Ensayos de tratamientos locales que recluten por fenotipo de dolor y utilicen dolor, fotoalodinia y función como resultados primarios.
2. Comparaciones pragmáticas de formulaciones lubricantes con exposición real y carga de uso, no solo signos de ojo seco.
3. Estudios grandes de anestésico domiciliario capaces de detectar eventos raros, abuso y defectos que no cierran.
4. Ensayos comparativos de ciclopléjicos en uveítis, abrasión y posoperatorio con desenlace analgésico.
5. Estudios prospectivos de lente escleral en dolor neuropático corneal con fenotipado, retirada y fisiología objetiva.
6. Estandarización mínima y comparaciones por producto de suero, PRP, PRGF y lisado, incluida cadena de frío.
7. Validación de la relación entre cambio por IVCM, sensibilidad, reparación, dolor y función.
8. Estudios de deprescripción tópica y reducción de conservantes específicamente en pacientes con dolor ocular.
9. Farmacocinética ocular y sistémica de agonistas opioides, inhibidores de encefalinasas y antagonistas locales.
10. Ensayos que demuestren participación de MOP/DOP/KOP/NOP u OGFr, con formulación, ocupación, temporalidad y seguridad epitelial/neural.

Fecha y alcance de la búsqueda

Búsqueda estructurada cerrada el 19 de agosto de 2026. Se ejecutaron trece estrategias amplias y ochenta y siete refinamientos en PubMed, con 1293 registros candidatos únicos y 1270 registros recuperados. Tras cribado orientado a las trece preguntas se seleccionaron 271 fuentes; 126 tenían identificador PMC y se intentó recuperar su texto completo mediante la interfaz pública de NCBI, con 112 textos utilizables y 14 no utilizables. Se incorporaron ensayos, revisiones sistemáticas, consensos, estudios observacionales, farmacotécnicos, preclínicos y celulares manteniendo población, formulación, vía, tejido y desenlace. Los libros privados se emplearon solo como orientación temática y descubrimiento, nunca como fuente verificada ni como texto reproducido. La estrategia, tabla de 271 fuentes y ledger de 146 afirmaciones se conservan en el expediente de evidencia del capítulo. Permanecen como límites la heterogeneidad de productos, la escasez de ensayos específicos de dolor, el seguimiento corto y el acceso incompleto a algunos textos.

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