Capítulo 3. Nociceptores oculares y transducción sensorial

CAPÍTULO 03 Sección I Marco conceptual, epidemiología y bases neurobiológicas

Sinopsis

El dolor ocular comienza antes de que exista dolor consciente. Comienza cuando una fuerza, un cambio térmico, un protón, un irritante, una señal inflamatoria o una lesión altera la membrana de una terminación sensitiva; continúa cuando ese potencial receptor se convierte en trenes de impulsos; y cambia de naturaleza cuando la señal es modulada por el epitelio, la lágrima, las células inmunes, el ganglio trigeminal y los circuitos centrales. Cada uno de esos pasos puede aumentar, reducir o deformar el mensaje. Por eso “tener menos nervios”, “expresar más TRPV1”, “presentar hiperosmolaridad” y “sentir más dolor” son observaciones relacionadas, pero no equivalentes.

La córnea ofrece una ventana excepcional para estudiar nocicepción periférica. Sus terminales libres están próximas al medio externo, su microarquitectura puede observarse in vivo y sus aferencias responden a estímulos mecánicos, térmicos y químicos bien controlables. Esa accesibilidad también ha producido simplificaciones. La clasificación clásica en mecanonociceptores, nociceptores polimodales y receptores del frío describe propiedades de respuesta, no tres cables anatómicamente puros. Las poblaciones se solapan, una fibra puede cambiar de fenotipo y el estado inflamado o lesionado no reproduce la organización del tejido sano. Los estudios de fibra única siguen siendo indispensables porque muestran descarga, umbral y adaptación; la inmunohistoquímica, la transcriptómica y la microscopía aportan otras capas, pero ninguna sustituye a la función.

Los canales TRP ocupan un lugar central. TRPV1 integra calor, protones, capsaicinoides y sensibilización inflamatoria; TRPM8 sostiene una parte esencial de la detección de enfriamiento, evaporación y humedad; TRPA1 y TRPV4 añaden irritantes, oxidación, osmolaridad y mecanobiología. Sin embargo, estos canales también aparecen en epitelio, queratocitos, fibroblastos, endotelio y células inmunes. Una señal en una célula no neuronal puede modificar barrera, reparación, inflamación o secreción sin generar por sí misma un potencial de acción trigeminal. PIEZO2 en aferentes y PIEZO1 en células de superficie ilustran la misma necesidad de precisión. Los canales de sodio, potasio y calcio, los ASIC y los receptores purinérgicos determinan si la señal se inicia, se repite, se conduce y libera transmisores; no todos son transductores primarios.

La inflamación no es una sustancia única. Prostaglandinas, bradicinina, histamina, NGF, ATP, citocinas, quimiocinas y mediadores lipídicos actúan en células y tiempos distintos. Sustancia P y CGRP pueden amplificar inflamación neurógena, pero también participan en reparación, defensa y secreción. Después de una lesión, la pérdida de terminales puede coexistir con hiperactividad de axones supervivientes o regenerantes; la actividad ectópica puede surgir lejos de la arborización visible; y ganglio, tronco y redes superiores pueden mantener una ganancia anormal. “Microneuroma”, brote, descarga espontánea y sensibilización central no deben utilizarse como sinónimos.

El sistema opioide atraviesa todo el capítulo. MOP, DOP, KOP y NOP pueden modular excitabilidad, liberación, inflamación y circuitos trigeminales, pero su distribución y función dependen de receptor, especie, célula, tejido y estado. La analgesia preclínica con agonismo MOP tópico no establece una pauta humana; un efecto KOP sobre neovascularización no demuestra analgesia; la presencia de NOP en ganglio trigeminal humano no localiza una diana corneal. La inhibición de encefalinasas, la opiorfina lagrimal y los péptidos oculares constituyen sistemas relacionados, no intercambiables. OGF–OGFr se trata aparte: regula proliferación y reparación epitelial, y no es un quinto receptor opioide analgésico.

El objetivo del capítulo es construir un lenguaje causal. El lector podrá seguir la transformación de estímulo en señal, reconocer qué prueba aporta cada técnica y separar mecanismo demostrado, transferencia razonable e hipótesis. Esa disciplina será esencial en los capítulos de dolor neuropático corneal, ojo seco doloroso, farmacología e intervencionismo.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Diferenciar terminación, potencial receptor, zona de iniciación, potencial de acción, liberación y percepción.
2. Interpretar electrofisiología, inmunolocalización, transcriptómica, genética, conducta e imagen sin fusionar sus inferencias.
3. Describir la organización funcional de las terminaciones corneales y sus límites morfológicos.
4. Separar mecanorreceptores de bajo umbral y mecanonociceptores por estímulo, umbral y respuesta.
5. Explicar la naturaleza funcional y solapada de los nociceptores polimodales.
6. Relacionar receptores del frío con enfriamiento, evaporación, osmolaridad, lagrimación, parpadeo y dolor.
7. Distinguir funciones neuronales, epiteliales, inmunes y reparativas de TRPV1.
8. Explicar la doble función homeostática y potencialmente disestésica de TRPM8.
9. Situar TRPA1, TRPV4, PIEZO1, PIEZO2 y sensores de protones dentro de una red de transducción.
10. Diferenciar un canal transductor de un canal que regula excitabilidad o conducción.
11. Reconstruir cómo prostanoides, bradicinina, histamina, NGF, ATP, citocinas, quimiocinas y lípidos sensibilizan una aferencia.
12. Distinguir inflamación neurógena periférica, neuroinflamación ganglionar y sensibilización central.
13. Explicar cómo pueden coexistir pérdida nerviosa, brote, actividad ectópica y dolor intenso.
14. Interpretar “microneuroma” como una descripción morfológica que requiere validación funcional.
15. Integrar epitelio, queratocitos, Schwann, células inmunes, matriz, lágrima y nervios como unidad interactiva.
16. Valorar biomarcadores lagrimales conservando origen, preanalítica, dilución y causalidad.
17. Separar MOP, DOP, KOP y NOP por receptor, ligando, compartimento y efecto.
18. Diferenciar señalización opioide analgésica de acciones sobre inflamación, vasos, secreción o reparación.
19. Mantener OGF–OGFr fuera de la clasificación de receptores opioides analgésicos clásicos.
20. Identificar los experimentos necesarios para trasladar una diana nociceptora ocular a una intervención humana segura.

Terminología operativa y cadena de inferencia

Terminación sensitiva. Arborización periférica de una neurona primaria. Puede contener zonas de transducción, segmentos de conducción y una región donde se inician potenciales de acción. La imagen de la arborización no revela automáticamente su corriente, umbral ni actividad espontánea.

Transducción. Conversión de una energía física o química en un cambio eléctrico de membrana. Un canal transductor puede abrir directamente por temperatura, ligando o fuerza, o hacerlo mediante una cascada intermedia.

Excitabilidad. Probabilidad de que una despolarización produzca y mantenga potenciales de acción. Depende de canales de sodio, potasio, calcio, HCN y otros, además del potencial de reposo y la geometría del axón.

Sensibilización periférica. Reducción del umbral, aumento de la descarga, prolongación de la respuesta o aparición de actividad espontánea en una aferencia periférica. Inflamación tisular sin medición neural no basta para demostrarla.

Actividad ectópica. Impulsos generados fuera del lugar y patrón fisiológicos, por ejemplo en un extremo lesionado, un segmento desmielinizado, un axón regenerante o un soma ganglionar.

Sensibilización central. Cambio persistente de ganancia, actividad, campo receptivo o integración en neuronas y circuitos centrales. Dolor prolongado o desproporcionado puede sugerirla, pero no la demuestra por sí solo.

Inflamación neurógena. Respuesta periférica desencadenada o amplificada por transmisores liberados desde fibras sensitivas, en especial neuropéptidos. Debe distinguirse de la inflamación del nervio y de la activación glial central.

Homeostasis sensorial. Uso de aferencias para mantener lágrima, parpadeo, barrera y defensa antes de alcanzar una experiencia dolorosa. La misma vía puede cambiar de homeostática a aversiva según intensidad y estado.

MOP, DOP, KOP y NOP. Receptores mu, delta, kappa y de nociceptina/orfanina FQ. NOP pertenece a la familia receptorial relacionada, pero posee ligando y farmacología propios. El término “opioide” no convierte sus efectos en equivalentes.

OGF–OGFr. Eje de [Met⁵]-encefalina como factor de crecimiento y su receptor regulador de proliferación. Comparte historia nominal con los opioides, no la función analgésica clásica.

FIG-CH03-01 — Del estímulo de superficie al potencial de acción

ENTORNO
fuerza · calor/frío · evaporación · protones · irritantes · mediadores
                              │
                              ▼
CAPA DE INTERFAZ
lágrima ↔ glicocálix ↔ epitelio ↔ matriz ↔ células inmunes
                              │
              señal directa o mediadores intermedios
                              ▼
TERMINACIÓN SENSITIVA
TRP · PIEZO · ASIC · receptores metabotrópicos · purinérgicos
                              │  potencial receptor
                              ▼
ZONA DE INICIACIÓN
Nav · Kv/K2P · HCN · Cav → umbral · frecuencia · adaptación
                              │  potenciales de acción
                              ▼
AXÓN → GANGLIO TRIGEMINAL → TRONCO → REDES SUPERIORES
         ↑ glía/inmunidad       ↑ plasticidad/inhibición/facilitación

MOP/DOP/KOP/NOP pueden modular varios niveles.
OGF–OGFr actúa principalmente sobre crecimiento y reparación tisular.

Lectura: las flechas representan transformaciones, no una secuencia obligatoriamente lineal; una célula epitelial puede modificar el terminal sin ser aferencia. Procedencia: síntesis original informada por registros de terminales y estudios de lesión 1 2 3. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión neurofisiológica pendiente.

TAB-CH03-01 — Método, observación e inferencia permitida

Método	Observación directa	Inferencia razonable	No demuestra por sí solo
registro de fibra/terminal	descarga, umbral, adaptación	clase funcional en esa preparación	dolor consciente humano
registro de soma ganglionar	corriente y excitabilidad somática	capacidad celular y modulación	identidad completa del terminal periférico
IVCM	fibras subbasales visibles	morfología y cambio longitudinal	canal, modalidad o actividad ectópica
inmunohistoquímica	epítopo en célula/tejido	localización compatible	síntesis, liberación o función
ARN/transcriptómica	transcrito en muestra/célula	programa molecular potencial	proteína funcional en membrana
pérdida genética	cambio tras ausencia del gen	necesidad en ese modelo	selectividad adulta ni ausencia de compensación
agonista/antagonista	efecto bajo dosis y acceso dados	participación farmacológica plausible	especificidad absoluta ni eficacia clínica
conducta animal	salida motora/autonómica	estado aversivo compuesto	intensidad subjetiva aislada
estesiometría humana	respuesta a estímulo definido	función psicofísica/refleja	origen molecular único
biomarcador lagrimal	concentración en muestra	asociación con fenotipo	origen celular, causalidad o actividad tisular

Procedencia: elaboración original apoyada en comparaciones humano–animal, cartografía y revisiones metodológicas 4 5 6 7. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

ALG-CH03-01 — Cómo juzgar si un canal participa en nocicepción ocular

1. ¿Está localizado en la célula pertinente?
   terminal aferente / epitelio / inmune / vascular / otra
                         │
2. ¿El estímulo fisiológico abre una corriente compatible?
   sí → definir rango, cinética y preparación
   no → la expresión sigue siendo solo descriptiva
                         │
3. ¿La pérdida o bloqueo modifica descarga aferente?
   sí → participación funcional; revisar selectividad/compensación
                         │
4. ¿Cambia reflejo o conducta sin deteriorar visión, motor o tejido?
   sí → validez de sistema, todavía preclínica
                         │
5. ¿Existe perturbación humana con alivio y seguridad?
   no → diana experimental
   sí → graduar replicación, tamaño, fenotipo y duración

Regla de seguridad: una diana que reduce dolor pero elimina tacto protector, lágrima o reparación no puede considerarse validada. Procedencia: algoritmo original derivado de estudios TRPV1, TRPM8 y PIEZO2 8 9 10. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

CH-03.01 Terminaciones nerviosas corneales

Una arborización expuesta y, a la vez, integrada en el tejido

Las terminaciones corneales no son electrodos desnudos suspendidos en la lágrima. Los troncos sensitivos llegan por estroma, se ramifican, atraviesan la región subepitelial y originan axones intraepiteliales que recorren espacios entre células antes de terminar cerca de la superficie. Al aproximarse al epitelio pierden mielina y, en los segmentos más distales, la cobertura de células de Schwann. Esa proximidad al exterior les permite detectar cambios muy pequeños; también las hace dependientes de barrera, matriz, uniones celulares, metabolismo epitelial y composición lagrimal. La ultraestructura animal y la cartografía humana de córnea completa establecieron la continuidad entre haces profundos, plexo subbasal y terminaciones superficiales 11 5.

La arquitectura visible no equivale a la unidad funcional. Un tronco puede dar múltiples ramas; una rama puede abastecer varias terminaciones; y una fibra que cruza un campo de IVCM puede no terminar allí. Longitud, densidad, tortuosidad, ramificación y presencia de estructuras hiperreflectivas describen aspectos diferentes. Ninguno informa directamente del umbral, la adaptación o la frecuencia espontánea. De ahí una aparente paradoja clínica: densidades reducidas pueden acompañarse de sensibilidad disminuida, sensación normal o dolor intenso. El resultado depende de qué fibras se han perdido, cómo se comportan las supervivientes y qué ocurrió en ganglio y circuitos centrales.

La microscopía confocal in vivo ofrece una ventaja única: repetir imágenes sin biopsiar la córnea. Pero muestrea una fracción del plexo, su segmentación depende del instrumento y del algoritmo, y no alcanza todas las terminaciones intraepiteliales. Revisiones de anatomía y enfermedad muestran que los mismos descriptores morfológicos aparecen en diabetes, ojo seco, cirugía y otras neuropatías con experiencias muy distintas 12 13 14. La imagen es un fenotipo estructural, no una firma del generador.

La terminación contiene una microgeografía eléctrica. Los canales que generan el potencial receptor no tienen por qué ocupar el mismo segmento que la zona donde nacen los potenciales de acción. Estudios de terminales periféricos permitieron observar señales de calcio y mostraron que la iniciación de la espiga es plástica, capaz de desplazarse bajo determinadas condiciones 1 2. Esta separación ayuda a comprender por qué bloquear un transductor puede reducir una modalidad, mientras un bloqueo de sodio suprime varias; y por qué un axón lesionado puede disparar desde una región que ya no recibe el estímulo original.

Morfología y fenotipo: relaciones probabilísticas

Las categorías funcionales se apoyan en registros, no en la forma aislada de una arborización. Estudios que combinaron identificación fisiológica y neuroquímica demostraron que nociceptores polimodales y termorreceptores fríos difieren en péptidos y geometría, aunque conservan solapamientos y variabilidad 15. La conclusión útil no es que una figura permita reconocer cada clase, sino que morfología, moléculas y función aportan probabilidades complementarias.

La posición también importa. Las terminaciones superficiales reciben cambios térmicos y químicos con poca amortiguación; segmentos más profundos experimentan deformación distribuida y señales procedentes de queratocitos, matriz y vasos limbares. La barrera epitelial condiciona la penetración de un irritante y, al dañarse, expone directamente terminales y aumenta la liberación de ATP, protones y mediadores. Aun así, “más superficial” no significa automáticamente “más doloroso”: la excitabilidad, la densidad de canales y el estado central determinan la salida final.

El fenotipo es dinámico. Después de cirugía refractiva, las fibras seccionadas degeneran y regeneran con cambios de descarga 16. La hiperosmolaridad sostenida puede modificar estructura y actividad 17. En diabetes, lesión metabólica, inflamación y alteraciones de P2X7 afectan regiones y tipos terminales de manera desigual 18 19. La inflamación de superficie puede inducir expresión nueva de sustancia P en aferentes que antes no presentaban ese perfil 20. Por tanto, una clasificación obtenida en córnea sana adulta no debe congelarse y aplicarse a todo estado patológico.

El problema de los “microneuromas”

La palabra microneuroma ha adquirido un peso diagnóstico superior a la evidencia que la sostiene. En imágenes confocales se utiliza para engrosamientos, terminaciones abruptas o estructuras hiperreflectivas. Sin histología tridimensional, seguimiento axonal y registro funcional, esas imágenes pueden representar brotes, bucles, superposición, células, residuos o un verdadero extremo regenerante. Un análisis específico advirtió que algunas estructuras interpretadas como neuromas eran células epiteliales u otros elementos y no axones 21.

Esto no invalida la IVCM ni niega que los axones lesionados generen actividad ectópica. Obliga a nombrar lo observado: “estructura terminal hiperreflectiva compatible con brote” es más exacto que “generador de dolor”. La asociación con síntomas, si existe, necesita comparadores enmascarados, reproducibilidad, topografía concordante y una perturbación que modifique el fenómeno. El capítulo de diagnóstico neuropático retomará estas exigencias.

FIG-CH03-02 — Clases funcionales y solapamientos de aferencias corneales

                     MECÁNICA DE ALTO UMBRAL
                              ▲
                              │
             mecanonociceptor │ polimodal
                              │
   FRÍO / EVAPORACIÓN ◄───────┼───────► CALOR / ÁCIDO / IRRITANTES
       TRPM8 predominante     │          TRPV1/ASIC/TRPA1 y otros
                              │
                 receptores fríos
             basales · dinámicos · sensibles a sequedad

Después de lesión o inflamación:
- disminuyen umbrales;
- aparecen respuestas cruzadas;
- cambia la expresión de canales y péptidos;
- puede surgir actividad espontánea.

Lectura: las áreas se solapan; no representan porcentajes fijos ni una clasificación molecular exhaustiva. Procedencia: síntesis original de registros corneales clásicos y fenotipado funcional 22 23 24 15. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH03-02 — De la terminación observada a la función inferida

Observación	Interpretación permitida	Interpretación excesiva
fibra subbasal visible	axón dentro del volumen óptico	unidad funcional completa
mayor tortuosidad	cambio morfológico asociado a estado	actividad ectópica demostrada
engrosamiento terminal	brote/estructura que requiere caracterización	neuroma causal de dolor
inmunoseñal TRPV1	epítopo compatible en célula identificada	corriente funcional y dolor
ARN de canal	potencial de expresión	canal en membrana terminal
pérdida de densidad	menor longitud visible en campo	analgesia o hipoestesia obligatoria
regeneración	crecimiento axonal	recuperación sensorial normal
células dendríticas próximas	relación espacial neuroinmune	dirección causal del síntoma

Procedencia: síntesis original 25 26 27 28. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversias de CH-03.01

No existe un criterio universal de microneuroma confocal con validación histológica y electrofisiológica. Tampoco se conoce qué combinación de longitud, terminaciones, calibre y fenotipo explica mejor sensibilidad o dolor en humanos. Los atlas de célula única avanzan, pero la disociación altera transcritos y separa el soma de su terminal. La pregunta estratégica no es elegir entre imagen y función, sino unirlas en la misma unidad y a lo largo del tiempo. Hasta entonces, la estructura debe emplearse para formular hipótesis, no para cerrar causalidad.

CH-03.02 Mecanorreceptores, polimodales y receptores del frío

Tres familias funcionales que no son tres compartimentos estancos

Los registros unitarios de córnea de gato, conejo, cobaya y ratón construyeron una clasificación que sigue siendo clínicamente útil. Un grupo responde preferentemente a fuerza mecánica nociva; otro integra estímulos mecánicos, calor, ácido e irritantes; un tercero descarga ante pequeños descensos de temperatura y participa en la vigilancia de humedad. Los trabajos clásicos mostraron respuestas diferenciables a presión, temperatura y sustancias químicas, y estudios posteriores en ratón confirmaron la coexistencia de propiedades y la diversidad terminal 22 23 24.

La clasificación debe leerse como un espacio de respuesta. Una fibra se asigna por el conjunto de estímulos usado, los umbrales elegidos y el momento del registro. Si el estudio no probó ácido, no puede excluirse quimiosensibilidad; si registró después de lesión, el fenotipo ya puede haber cambiado. El término “polimodal” tampoco significa que todos los estímulos abran el mismo canal. Describe una salida convergente desde varios transductores y cascadas.

Mecanonocicepción: de la fuerza al terminal

La córnea convierte una fuerza externa en deformación compleja. Curvatura, espesor, hidratación, integridad epitelial y propiedades estromales distribuyen la carga antes de alcanzar el axón. Un filamento, un chorro de aire y el borde palpebral producen perfiles de presión, cizallamiento, temperatura y evaporación diferentes. Por eso dos esthesiómetros no miden la misma modalidad con distinta escala; pueden reclutar poblaciones distintas.

Los registros mostraron aferencias que responden a estímulo mecánico y otras con respuesta añadida a calor o químicos 23. En humanos, la sensibilidad mecánica conjuntival y corneal puede medirse, pero los valores dependen de región y método 29 30. Después de LASIK o PRK, la recuperación a estímulo mecánico y químico sigue trayectorias diferentes y puede no coincidir con regeneración visible 31 32 33. Esto refuerza una idea: “sensibilidad corneal” necesita siempre apellido —mecánica, química, térmica, umbral, molestia o dolor—.

PIEZO2 aporta un mecanismo a parte de esa respuesta. Se identificó en neuronas aferentes corneales y su perturbación redujo respuestas mecánicas en modelos 34. Un estudio de pérdida condicional lo vinculó con dolor corneal provocado por fuerzas de bajo umbral 10. No convierte a PIEZO2 en explicación universal. La fuerza puede abrir otros canales, liberar ATP desde epitelio o deformar complejos de membrana; además, una señal protectora de bajo umbral no es idéntica a mecanonocicepción lesiva.

PIEZO1 debe separarse. Su evidencia ocular se concentra en células no neuronales que responden a cizallamiento, estiramiento o hiperosmolaridad. En epitelio conjuntival, la activación de PIEZO1 se relacionó con señal de interleucinas 35; en epitelio corneal hiperosmótico, con activación del inflammasoma 36; y en modelos recientes, con una ruta PTGS2/PGE2 inflamatoria 37. Estos datos conectan mecánica e inflamación, pero no prueban que PIEZO1 sea el canal que inicia el potencial de acción de una aferencia.

Polimodalidad: irritación, calor y protones

Los nociceptores polimodales dominan la respuesta a estímulos potencialmente lesivos de naturaleza diversa. El dióxido de carbono es un paradigma útil: al hidratarse acidifica la superficie y provoca una sensación graduable en humanos. Comparaciones con fibra única felina mostraron paralelismo entre intensidad sensorial y actividad aferente, sin eliminar la diferencia entre especies 4 38. Capsaicina y dióxido de carbono actúan mediante mecanismos parcialmente distintos en terminales corneales 39, anticipando la diversidad que después se atribuyó a TRPV1, ASIC y receptores acoplados a proteína G.

La acidificación merece una separación propia. TRPV1 responde a protones, pero no es el único sensor. La inhibición y perturbación de ASIC demostraron que acidificaciones moderadas pueden producir dolor ocular mediante canales sensibles a ácido 40. En superficie inflamada, pH, lactato, metabolismo y barrera modifican simultáneamente varios sensores. Reducir todo “ardor ácido” a TRPV1 omite esa convergencia.

La respuesta química también puede ser indirecta. Surfactantes y capsaicinoides atraviesan o alteran el epitelio, activan canales en células no neuronales y liberan ATP, citocinas o lípidos. Se describió activación TRPV1 por surfactantes asociados a irritación ocular 41 42. La conclusión práctica es doble: el vehículo forma parte del estímulo, y una formulación tolerable en cultivo puede comportarse de otro modo sobre una córnea inflamada con barrera comprometida.

Frío, evaporación y el control de humedad

Los receptores fríos corneales son singulares porque descargan en reposo. Pequeños descensos de temperatura aumentan su actividad; el calentamiento la reduce. Esa señal basal contribuye a detectar la evaporación entre parpadeos y a ajustar secreción lagrimal y frecuencia de cierre. TRPM8 es el transductor principal de esa función: su pérdida o manipulación en modelos modifica actividad fría, humedad superficial, lagrimación y parpadeo 43 9 44.

“Receptor del frío” no es una clase uniforme. Registros durante desecación identificaron patrones de descarga distintos, con sensibilidad variable a temperatura, hiperosmolaridad y sustancias químicas 45 46. El mentol activa células frías y aumenta lagrimación mediada por TRPM8 sin producir necesariamente una conducta nocifensiva proporcional 47. Así, la misma vía puede sostener homeostasis sin dolor.

La enfermedad cambia ese equilibrio. La hiperosmolaridad aumenta la actividad de terminaciones frías y su sensibilidad al enfriamiento 48 49. En modelos de ojo seco, termorreceptores fríos desarrollan descarga anormal compatible con sensaciones desagradables 50. La deficiencia lagrimal facilita que células frías respondan a capsaicina mediante TRPV1 51, y el daño axonal altera respuestas TRPM8 52. El sistema ya no se organiza como en la córnea sana: una vía homeostática adquiere propiedades nociceptivas por sensibilización, coexpresión o reclutamiento de canales.

La evaporación y la hiperosmolaridad no deben fusionarse. La primera produce enfriamiento y concentra solutos; la segunda puede existir sin gran descenso térmico. Además, el parpadeo añade fuerza y fricción. Un paciente que empeora con aire puede responder a la combinación de enfriamiento, evaporación, irregularidad epitelial y sensibilidad mecánica. La descripción “dolor al aire” no identifica un canal único.

TAB-CH03-03 — Desecación: estímulos simultáneos y lecturas distintas

Componente	Cambio físico/químico	Sensor o intermediario plausible	Resultado posible	Error frecuente
evaporación	descenso térmico	TRPM8 en aferentes fríos	señal de humedad, lágrima, molestia	igualarla a osmolaridad
hiperosmolaridad	concentración de solutos/volumen celular	TRPM8 indirecto, TRPV, PIEZO1, epitelio	estrés, descarga fría, inflamación	asumir un solo canal osmótico
rotura lagrimal	exposición focal e irregularidad	epitelio y terminales superficiales	señal espacial intermitente	usar una media global
parpadeo	presión y cizallamiento	mecanosensores, ATP, fricción	protección o dolor mecánico	ignorar lubricación
acidificación	protones	ASIC, TRPV1, GPR sensibles a protones	ardor y descarga polimodal	reducirla a TRPV1
mediadores	prostanoides, citocinas, lípidos	receptores metabotrópicos/canales	sensibilización	llamarlos “inflamación” indistinta

Procedencia: síntesis original 53 48 54 55. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversias de CH-03.02

Sigue discutido qué fracción de la sensación de sequedad humana procede de termorreceptores fríos, polimodales sensibilizados o integración central. El agonismo TRPM8 puede mejorar síntomas y lágrima en algunos fenotipos, pero no es una prueba etiológica. PIEZO2 ha ganado una posición mecanística en modelos, aunque faltan medidas receptor-específicas humanas. También persiste una tensión conceptual: el frío puede aliviar y a la vez ser doloroso; la solución no es elegir una etiqueta, sino conservar intensidad, adaptación, lesión y estado de la red.

CH-03.03 Canales TRP y otros canales iónicos

Un canal no es una modalidad

La tentación de asignar “calor a TRPV1”, “frío a TRPM8” y “mecánica a PIEZO2” produce un mapa didáctico, pero incompleto. Una modalidad emerge de varios elementos: el estímulo alcanza una célula; abre o modula transductores; la corriente se integra con canales de reposo; una zona axonal inicia impulsos; y el patrón se interpreta en un circuito. El mismo canal puede aparecer en una neurona, un epitelio o un macrófago y cumplir funciones diferentes. A la inversa, un nociceptor puede responder a un estímulo mediante más de un canal.

La evidencia debe organizarse por niveles. La localización muestra posibilidad; la corriente activada por un estímulo demuestra función celular; la pérdida genética o el bloqueo apoyan necesidad; la restauración o activación selectiva añade causalidad; el cambio de descarga aferente conecta con el nervio; y el cambio de percepción humana completa la cadena. En el ojo, pocas dianas recorren todos los niveles. Por ello conviene hablar de participación fuerte, moderada, emergente o indirecta y especificar en qué célula.

TRPV1: transductor, amplificador y actor tisular

TRPV1 es un canal catiónico no selectivo activado por calor nocivo, capsaicinoides y protones, y sensibilizado por múltiples cascadas. En córnea, subpoblaciones de neuronas sensitivas expresan TRPV1 y responden a capsaicina, pero no forman un grupo homogéneo: se han descrito al menos varias subpoblaciones por tamaño, péptidos y propiedades 56. La localización en conejo y humano varía según capa y anticuerpo 8. Esa variabilidad obliga a no convertir una tinción positiva en porcentaje funcional universal.

En el terminal, TRPV1 abre una corriente despolarizante y favorece liberación de sustancia P y CGRP. La inflamación lo potencia mediante quinasas activadas por bradicinina, prostanoides, NGF y citocinas. Este mecanismo transforma un estímulo térmico o ácido antes tolerable en una entrada intensa. En modelos de deficiencia lagrimal, las respuestas mediadas por TRPV1 aumentan 57; la actividad TRPV1 y la liberación de sustancia P participan en nocicepción fría anormal 58. El dato no contradice a TRPM8: demuestra que, durante enfermedad, el fenotipo frío puede reclutar señal polimodal.

TRPV1 no reside solo en nervios. Se ha demostrado función en fibroblastos corneales humanos 59 y señal en epitelio, estroma y otros compartimentos. En células epiteliales, su activación puede inducir IL-6 e IL-8 a través de redes NF-κB/JNK 60. En lesiones experimentales, la pérdida de TRPV1 modifica cierre, fibrosis e inflamación 61. Estos efectos pueden cambiar indirectamente nocicepción al alterar barrera y mediadores, pero no son potenciales de acción.

La distribución espacial ofrece otra cautela. Aferencias corneales sensibles a capsaicina no mostraron necesariamente TRPV1 detectable en sus terminales centrales en un estudio de rata 62. El hallazgo recuerda que el canal puede transportarse y regularse de forma diferente en periferia, axón y sinapsis. Tampoco toda respuesta a capsaicina exige señal estable en el segmento examinado. Un mapa negativo bien controlado es tan informativo como una tinción positiva.

La farmacología de TRPV1 es bifásica. Un agonista potente puede activar dolor inicialmente y después desensibilizar o lesionar la terminación; la resiniferatoxina produjo analgesia corneal prolongada en un modelo 63. Un antagonista puede reducir dolor provocado, como se exploró con SAF312 tras PRK 64, pero el desarrollo clínico debe comprobar temperatura, reparación, sensibilidad protectora y toxicidad 65. Aliviar un desenlace agudo no garantiza beneficio en dolor espontáneo crónico.

La genética humana aporta un puente excepcional. Una variante de TRPV1 identificada en dolor corneal se asoció a respuesta aumentada a pH, sensibilización por bradicinina y desensibilización particular a capsaicina 66. Es una demostración de susceptibilidad molecular en un contexto específico, no una explicación para todos los pacientes. Su valor estratégico reside en mostrar que una axotomía puede revelar un fenotipo latente y que la farmacología debe considerar variantes de canal.

TRPM8: vigilancia homeostática y plasticidad dolorosa

TRPM8 responde a enfriamiento y ligandos como mentol. En la córnea normal, su actividad basal informa del estado térmico y evaporativo de superficie. Estudios de pérdida de función vincularon el canal con humedad, lagrimación y parpadeo 9 44. La señal es protectora: si disminuye demasiado, puede reducir la respuesta secretora; si aumenta o cambia de patrón, puede convertirse en sequedad, frío desagradable o dolor.

El canal es modulable. Proteína quinasa C inhibe su función en neuronas trigeminales frías 67. Envejecimiento y lesión alteran arborización, actividad y lagrimación de poblaciones TRPM8 68 52. En ojo seco, la respuesta a mentol difiere entre sujetos sanos y sintomáticos 69 70. Ninguno de estos estudios autoriza a diagnosticar un “dolor TRPM8” con una gota; la respuesta depende de concentración, adaptación, integridad epitelial y coactivación de otros canales.

El agonismo tópico es clínicamente atractivo porque puede aumentar lágrima y producir sensación refrescante. Estudios piloto y ensayos con moduladores informaron mejoría sintomática en algunos pacientes 71 72 73. La aprobación de un agonista TRPM8 para ojo seco confirma que el canal es farmacológicamente accesible 74, pero CH-03 no prescribe pautas: la respuesta terapéutica, la seguridad y la selección se desarrollarán en capítulos farmacológicos. Aquí importa el principio: una diana puede ser útil sin ser el generador exclusivo del dolor.

También existen datos humanos de variantes TRPM8 asociadas a dolor persistente después de lesión quirúrgica de axones corneales 75. Como en TRPV1, el hallazgo apoya interacción gen–lesión. La penetrancia, la frecuencia y el papel de otros canales no están resueltos. En términos clínicos, una canalopatía plausible necesita variante, función y fenotipo concordantes; no basta una etiqueta sintomática.

TRPA1, TRPV4 y sensores de menor madurez ocular

TRPA1 responde a compuestos electrofílicos, estrés oxidativo y numerosos irritantes. En modelos de ojo seco, su inhibición reduce dolor e inflamación neurógena 76. También interviene en termorregulación y parpadeo corneal de manera dependiente de edad 77. Sin embargo, la señal TRPA1 aparece en fibroblastos y células estromales: su pérdida altera señal TGF-β y fibrosis después de lesión 78, e incluso el cierre de incisiones estromales 79. Son funciones relevantes, pero no equivalentes a transducción nerviosa.

TRPV4 integra osmolaridad, volumen, temperatura y fuerza en diversos tejidos. En córnea, la pérdida de función redujo fibrosis inflamatoria tras quemadura alcalina 80. En células epiteliales puede interactuar con calcio y reparación. El problema inferencial es similar: una respuesta tisular TRPV4 no identifica la corriente de una terminación sensitiva. A falta de registros aferentes humanos, su lugar en dolor ocular debe calificarse como emergente y multicelular.

Otros TRP añaden diversidad, pero la abundancia de nombres no debe confundirse con certeza. Las revisiones oculares muestran expresión en múltiples capas 81 82 83. Para cada canal se necesita responder: ¿qué célula?, ¿qué lado de la membrana?, ¿qué estímulo?, ¿qué corriente?, ¿qué efecto de una perturbación selectiva? Un inventario de ARN sin esa cadena es un atlas de hipótesis.

PIEZO, ASIC, purinérgicos y la maquinaria de disparo

PIEZO2 ocupa una posición convincente en mecanosensibilidad corneal preclínica; PIEZO1, una posición creciente en mecanobiología epitelial. Deben permanecer separados por isoforma y célula. El primero se relaciona con aferentes y dolor provocado 10; el segundo, con liberación de mediadores, inflamación y homeostasis bajo fuerza o hiperosmolaridad 35 37. El bloqueo indiscriminado podría reducir una señal y deteriorar otra.

Los ASIC responden a protones en un rango distinto y parcialmente solapado con TRPV1. En dolor ocular por acidificación, su contribución fue demostrable farmacológica y genéticamente 40. También existen receptores de protones metabotrópicos en epitelio ocular 84. Esta pluralidad explica que un antagonista TRPV1 no suprima toda respuesta ácida y que el pH pueda activar simultáneamente nervio y epitelio.

ATP conecta daño mecánico, estrés osmótico y lesión. Pannexinas y otras rutas lo liberan; P2X produce corrientes rápidas y P2Y modifica cascadas celulares. En ojo seco experimental, P2X3/P2X7 y señal PKC se han relacionado con actividad trigeminal y neuroinflamación 85 86 87. La evidencia incluye estudios de electroacupuntura y modelos específicos, por lo que no debe extrapolarse a eficacia de una intervención; sí sustenta que la señal purinérgica ocupa varios niveles. Además, P2X7 en epitelio o células inmunes no es equivalente a P2X3 en neuronas.

La conversión final a impulso depende de Nav, Kv, K2P, Cav y HCN. Los terminales corneales generan impulsos resistentes a tetrodotoxina 88. Tras lesión, la zona de iniciación y la distribución de canales de sodio cambian; bloquearlos reduce actividad anormal en nervios regenerantes 3. Variantes humanas Nav1.7 y Nav1.8 asociadas a dolor tras axotomía corneal ofrecen evidencia de que la excitabilidad basal puede ser un factor de susceptibilidad 89 90. Estos datos son especialmente relevantes porque un canal de excitabilidad puede amplificar señales mecánicas, frías y químicas a la vez.

Los canales de potasio frenan descarga, configuran adaptación y estabilizan reposo; los de calcio acoplan despolarización a liberación. La evidencia ocular directa es menos extensa que para Nav o TRP, pero el principio es robusto. Una diana sobre excitabilidad puede silenciar varias modalidades y, por esa misma amplitud, comprometer protección. La farmacología debe encontrar una ventana entre reducir actividad patológica y conservar alarma útil.

FIG-CH03-03 — Mapa celular de canales en la unidad ocular

LÁGRIMA / EXTERIOR
  frío-evaporación → TRPM8 neuronal
  protones         → ASIC + TRPV1 + sensores epiteliales
  irritantes       → TRPA1/TRPV1 + epitelio
  fuerza/fricción  → PIEZO2 aferente + PIEZO1/TRPV4 epitelial
                         │
EPITELIO ─ ATP · citocinas · lípidos · NGF ─► TERMINACIÓN
   │                                               │
   ├─ TRPV1/TRPA1/TRPV4/PIEZO1                    ├─ TRPV1/TRPM8/TRPA1/PIEZO2/ASIC
   └─ barrera · reparación · defensa              └─ Nav/Kv/K2P/Cav/HCN → impulso
                         │
QUERATOCITO / SCHWANN / INMUNE
  factores tróficos · prostanoides · quimiocinas · resolución

Nota: la presencia del mismo nombre de canal en dos células
no implica la misma función ni acceso farmacológico.

Procedencia: síntesis original 59 34 91 27 36. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH03-04 — Canales TRP: activadores, compartimentos y límites

Canal	Activadores/moduladores relevantes	Evidencia ocular principal	Funciones que deben separarse	Límite
TRPV1	calor, protones, capsaicinoides, quinasas	aferentes, epitelio, fibroblasto	descarga, inflamación, defensa, reparación	especie y estado alteran distribución
TRPM8	enfriamiento, mentol, osmolaridad acoplada	aferentes fríos; células oculares no neuronales	humedad, lágrima, parpadeo, disestesia	agonismo puede aliviar o irritar
TRPA1	electrofílicos, oxidantes, irritantes	aferentes y estroma en modelos	dolor, inflamación, fibrosis, cierre	menor validación humana
TRPV4	volumen, osmolaridad, calor moderado, fuerza	epitelio/estroma y otros tejidos	mecanobiología, inflamación, reparación	función aferente directa incompleta
otros TRP	estímulos diversos	expresión y cultivos	señal celular contextual	inventario molecular no equivale a nocicepción

Procedencia: síntesis original 81 92 83 93. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH03-05 — Canales no TRP y receptores de excitabilidad

Familia	Papel principal	Ejemplo ocular/trigeminal	Riesgo de inferencia
PIEZO2	transducción mecánica aferente	dolor mecánico corneal murino	no extrapolar PIEZO1
PIEZO1	mecanobiología no neuronal	epitelio, inflamación e hiperosmolaridad	no denominarlo nociceptor
ASIC	transducción de protones	dolor por acidificación ocular	no reducir toda acidez a un subtipo
Nav1.7/Nav1.8	umbral, amplificación y disparo	variantes posaxotomía; regeneración	susceptibilidad no equivale a causa única
Kv/K2P/HCN	reposo, adaptación y repetición	evidencia trigeminal/indirecta	escasez de validación corneal humana
Cav	excitabilidad y liberación	terminales y modulación NOP	corriente somática no garantiza terminal
P2X/P2Y	ATP rápido y metabotrópico	epitelio, ganglio, tronco	receptor y célula deben especificarse
nicotínicos	modulación colinérgica	acetilcolina corneal y actividad sensitiva	no confundir con inervación parasimpática

Procedencia: síntesis original 94 95 66 75. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

ALG-CH03-02 — Separar transducción, excitabilidad, transmisión y sensibilización

¿El estímulo abre una corriente inicial?
  sí → TRANSDUCCIÓN (TRP, PIEZO, ASIC u otra)
            │
¿Se alcanza umbral y se repiten impulsos?
  sí → EXCITABILIDAD (Nav, Kv/K2P, HCN, Cav)
            │
¿El impulso llega y libera transmisor?
  sí → CONDUCCIÓN / TRANSMISIÓN
            │
¿La misma entrada produce más respuesta que antes?
  terminal/axón → SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
  ganglio/tronco/red → SENSIBILIZACIÓN CENTRAL

Una intervención puede actuar en una sola capa o en varias.
El alivio no identifica automáticamente cuál fue la capa causal.

Procedencia: algoritmo original informado por actividad terminal, canales de sodio y neuroinflamación ocular 2 3 96. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

El sistema opioide dentro de la excitabilidad

MOP, DOP, KOP y NOP pueden reducir excitabilidad y liberación mediante proteínas G inhibitorias, modulación de canales de calcio y potasio y cambios en cascadas celulares. En neuronas trigeminales pequeñas, nociceptina inhibió corrientes de calcio en una subpoblación 97; NOP y su ligando se localizaron en ganglio trigeminal humano 98. La cadena es sugerente, pero incompleta para córnea: localización ganglionar y corriente somática no demuestran que el receptor esté disponible en cada terminal corneal.

DOP ilustra la regulación por estado. Bradicinina y PAR2 pueden inducir competencia funcional y tráfico de DOP en nociceptores trigeminales 99 100. Así, un receptor poco accesible en reposo puede volverse relevante durante inflamación. KOP, por su parte, participa en respuestas gliales e inmunes tras lesión trigeminal 101 y se ha localizado con acoplamiento funcional en células del segmento anterior 102. Los resultados obligan a distinguir analgesia neuronal, inmunomodulación y efectos vasculares.

La evidencia MOP más directa en córnea procede de modelos donde un agonista tópico redujo alodinia y sensibilización nerviosa 103. Es una prueba funcional periférica valiosa, no una autorización clínica. La córnea lesionada tiene permeabilidad distinta; la distribución receptorial puede cambiar; y el mismo agonista puede afectar epitelio, pupila o sistema nervioso si se absorbe. CH-09 y CH-10 analizarán penetración, dosis y seguridad.

Controversias de CH-03.03

La principal controversia no es qué canal “gana”, sino cómo demostrar relevancia en humanos sin perder función protectora. La expresión extraneuronal amplía posibilidades terapéuticas y multiplica efectos no deseados. El mismo bloqueo que reduce inflamación puede retrasar cierre; el mismo antagonismo que reduce ardor puede abolir alarma química; el mismo agonismo TRPM8 que mejora humedad puede provocar frío desagradable. Los atlas moleculares deben acoplarse a registros terminales, modelos adultos inducibles y perturbaciones humanas. Hasta entonces, las dianas son nodos de una red, no etiquetas diagnósticas.

CH-03.04 Mediadores inflamatorios y sensibilización periférica

De un tejido inflamado a una aferencia sensibilizada

La inflamación corneal modifica vasos limbares, epitelio, estroma, inmunidad y nervios. Sin embargo, para afirmar sensibilización periférica se necesita un cambio funcional en la aferencia: menor umbral, mayor respuesta al mismo estímulo, posdescarga prolongada, actividad espontánea o reclutamiento ante estímulos antes ineficaces. La hiperemia, el infiltrado o una citocina elevada crean una situación compatible, pero no sustituyen al registro. Esta distinción protege contra una inferencia clínica frecuente: dolor con inflamación implica plausibilidad nociceptiva; dolor sin signos visibles no excluye actividad neural; y signos inflamatorios sin dolor no prueban que la vía esté silenciosa.

Los registros corneales demostraron que la irritación química aumenta la descarga y que antiinflamatorios o antagonistas de calcio reducen parte de esa respuesta 104 105. Esos experimentos definieron sensibilización en la unidad nerviosa, no solo cambios de tejido. A la vez, muestran que la aferencia integra cascadas: el irritante abre transductores; el calcio permite liberación; prostanoides y otras señales reducen umbral; y el axón produce una salida aumentada.

La secuencia temporal importa. En los primeros minutos predominan ATP, protones, potasio, proteasas y lípidos liberados por células dañadas. En horas aparecen prostanoides, citocinas, quimiocinas y tráfico leucocitario. Días después, factores tróficos, remodelado de matriz, glía y regeneración axonal pueden mantener una excitabilidad distinta cuando la tinción o la úlcera ya han mejorado. Un único momento clínico no reconstruye toda la exposición previa.

Prostanoides, bradicinina e histamina

Las prostaglandinas no suelen ser el estímulo nocivo inicial; amplifican la respuesta mediante receptores acoplados a proteína G y quinasas que modulan TRPV1, Nav y otros efectores. La córnea lesionada genera redes lipídicas que incluyen mediadores proinflamatorios y proresolutivos 106 107. Llamarlos a todos “lípidos inflamatorios” borra direcciones opuestas: algunos aumentan entrada nociceptiva, otros limitan infiltrado o favorecen reparación.

La bradicinina activa receptores B2 —y B1 inducible en inflamación—, eleva calcio y sensibiliza canales. Su interacción con DOP en nociceptores trigeminales muestra que la inflamación también cambia disponibilidad de sistemas inhibidores 99. Es un principio importante: una vía pronociceptiva puede, al mismo tiempo, reclutar mecanismos de freno. El efecto neto depende del momento, receptor y compartimento.

La histamina ocupa la interfaz entre prurito, inflamación y dolor. En alergia ocular, la activación mastocitaria produce picor, hiperemia, lágrima y molestia; la respuesta no es idéntica a nocicepción corneal por lesión. Antihistamínicos pueden reducir el componente histamínico y, según formulación, empeorar sequedad o superficie 108. La pregunta clínica correcta no es “¿histamina o dolor?”, sino qué parte del fenotipo procede de pruricepción, inflamación, barrera y aferentes polimodales.

NGF, citocinas y quimiocinas

NGF es indispensable para supervivencia y mantenimiento de subpoblaciones sensitivas. La pérdida de TrkA durante desarrollo reduce inervación y respuesta nociva corneal 109. En tejido adulto lesionado, NGF puede favorecer regeneración, pero también aumentar expresión y tráfico de canales, reducir umbral y sostener hipersensibilidad. Esta dualidad impide clasificarlo como simplemente “neurotrófico” o “pronociceptivo”. Dosis, exposición y estado determinan la dirección.

IL-1β, TNF, IL-6 y otras citocinas se producen en epitelio, queratocitos, leucocitos y células gliales. Pueden alterar barrera, activar quinasas neuronales y atraer células. En pacientes con ojo seco de signos leves y síntomas intensos, perfiles de citocinas se han asociado a hipersensibilidad 110; en dolor ocular crónico, se han estudiado moléculas inflamatorias lagrimales 111. Son asociaciones de grupo. Sin trazabilidad celular, temporal y funcional no identifican el generador de un individuo.

Las quimiocinas conectan inmunidad y sistema nervioso. CCL2 puede ser producida por neuronas corneales durante infección y coordinar respuesta en córnea y ganglio trigeminal 112. En otro contexto, el circuito inflamatorio puede sostener neuropatía. La misma molécula participa en defensa y sensibilización; bloquearla sin considerar infección podría ser contraproducente.

ATP, proteasas, endocannabinoides y resolución

ATP extracelular aparece tras rotura de membrana, estrés, deformación o liberación regulada. P2X3 neuronal favorece despolarización; P2X7 en epitelio, inmunidad o glía puede activar inflamación; P2Y modula secreción y cascadas. Estudios de ojo seco han relacionado P2X3/P2X7 con señal ganglionar y central, aunque parte de la evidencia procede de intervenciones experimentales de transferibilidad limitada 85 113. La precisión receptorial evita interpretar como contradictorio que un agonista P2Y secretagogo reduzca actividad central mientras otro eje purinérgico aumente dolor.

Proteasas actúan mediante PAR y modifican canales. PAR2 puede activar nociceptores trigeminales e inducir competencia DOP 100. Los endocannabinoides y sus receptores interactúan con TRPV1, epitelio y respuesta inflamatoria; su complejidad se resume en revisiones de superficie ocular 114. No son parte del sistema opioide, aunque compartan efectos analgésicos o antiinflamatorios. Mezclar ambos sistemas impide atribuir mecanismo y seguridad.

Los mediadores especializados proresolutivos, como resolvinas y docosanoides, no solo “apagan” inflamación. Modulan fagocitosis, migración, epitelio y regeneración nerviosa. Señal docosanoide se ha vinculado a regeneración corneal, lágrima y dolor neuropático en modelos 115; nuevos isómeros se investigan tras lesión nerviosa 116. Su promesa reside en resolver sin bloquear indiscriminadamente defensa, pero la eficacia humana y la farmacocinética ocular requieren demostración.

Neuropéptidos: el nervio también habla hacia la periferia

Sustancia P y CGRP se almacenan en subpoblaciones de aferentes y pueden liberarse tanto central como periféricamente. En segmento anterior humano y animal se han localizado fibras CGRP y sustancia P 117 118. La inmunorreactividad demuestra presencia; la liberación depende de actividad, transporte y degradación. Cuando se liberan en periferia, modifican vasos, epitelio, células inmunes y queratocitos. Esa señal antidrómica o local contribuye a inflamación neurógena.

Sustancia P actúa sobre NK1 y otros sistemas. Puede aumentar permeabilidad, activar células y favorecer dolor; también participa en migración y reparación epitelial. En inflamación de superficie, aferentes grandes pueden adquirir expresión nueva de sustancia P 20. Después de deficiencia lagrimal se ha descrito un cambio fenotípico relacionado 119. Esto impide usar sustancia P como marcador estable de una clase neuronal.

CGRP tiene efectos vasodilatadores e inmunomoduladores, pero en córnea avascular su función no se reduce a vasos. Nervios corneales liberan CGRP que puede sostener secreción lagrimal 120. En lesión, CGRP tópico mostró acciones regenerativas, antifibróticas e inmunomoduladoras en modelos 121. A la vez, CGRP es un transmisor nociceptivo relevante en circuitos cefálicos. El efecto depende del lado de la sinapsis, el receptor y el tejido.

Otros péptidos —PACAP, VIP, somatostatina— y transmisores rápidos —glutamato, ATP— completan la comunicación. No deben agruparse por comodidad. Un péptido puede tener liberación lenta y acción trófica; glutamato transmite en milisegundos; ATP puede actuar como transmisor y señal de daño. El capítulo de farmacología necesitará conservar esas escalas.

FIG-CH03-04 — Bucle de inflamación neurógena y sensibilización periférica

LESIÓN / SEQUEDAD / INFECCIÓN / IRRITANTE
                  │
                  ▼
epitelio y queratocito: ATP · protones · lípidos · citocinas · NGF
                  │
                  ▼
TERMINACIÓN SENSITIVA: menor umbral · mayor descarga
                  │
          SP · CGRP · glutamato · ATP
                  ▼
vaso limbar / epitelio / inmune / matriz / glándula lagrimal
                  │
       nuevos mediadores + cambio de barrera
                  └──────────────────────────────┐
                                                 ▼
                                      más sensibilización

Frenos posibles: péptidos opioides · endocannabinoides · resolvinas ·
inhibición descendente · reparación efectiva.

Lectura: el bucle puede interrumpirse o persistir; no todos los nodos están activos en cada etiología. Procedencia: síntesis original 122 123 124 125. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH03-06 — Mediadores inflamatorios y nodos de acción

Mediador/sistema	Fuente posible	Diana principal	Efecto relevante	Precaución
prostanoides	epitelio, estroma, inmune	GPCR/quinasas neuronales y tisulares	sensibilización, inflamación	familia con efectos divergentes
bradicinina	cascada plasmática/tisular	B1/B2, TRPV1, DOP regulado	dolor y tráfico receptorial	estado inflamatorio cambia receptores
histamina	mastocito	H1–H4 en nervio y tejido	prurito, hiperemia, molestia	pruricepción no equivale a dolor
NGF	epitelio, queratocito, inmune	TrkA/p75	supervivencia, brote, sensibilización	reparación y dolor pueden divergir
IL-1β/TNF/IL-6	múltiples células	nervio, epitelio, glía	barrera, quinasas, excitabilidad	concentración lagrimal no localiza fuente
quimiocinas	neurona, epitelio, inmune	receptores neuronales e inmunes	tráfico y comunicación	defensa e hipersensibilidad coexisten
ATP	daño, pannexina, secreción	P2X/P2Y	corriente, inflamación, secreción	especificar receptor y célula
lípidos proresolutivos	epitelio/inmune	receptores de resolución	reparación y limitación inflamatoria	evidencia humana todavía escasa

Procedencia: síntesis original 94 107 126 127. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH03-07 — Neuropéptidos y transmisores: presencia, liberación y efecto

Señal	Localización/evidencia	Efectos periféricos	Efectos centrales	Límite
sustancia P	aferentes corneales; expresión inducible	NK1, inflamación, epitelio, fibrosis	transmisión y plasticidad	fenotipo cambia con lesión
CGRP	nervios corneales/uveales	inmunidad, secreción, reparación	transmisión cefálica	efecto no siempre pronociceptivo
PACAP/VIP	nervios y circuitos oculares	secreción, inmunidad, vasos	modulación autonómica	menor causalidad corneal humana
glutamato	terminal central y células	señal local contextual	transmisor excitador rápido	muestra tisular no indica liberación
ATP	terminales y células dañadas	P2X/P2Y, inflamación	señal ganglionar/central	origen multicelular
encefalinas	tejido y lágrima	modulación receptorial local	analgesia de circuitos	degradación y receptor determinan efecto
opiorfina	lágrima	inhibición de peptidasas potencial	indirecto	biomarcador, no agonista receptor

Procedencia: síntesis original 128 129 130 131 132. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Opioides endógenos como moduladores periféricos

Las encefalinas pueden reducir liberación o excitabilidad si alcanzan receptores funcionales. Su vida media depende de peptidasas; por ello, un inhibidor dual de encefalinasas prolonga señal endógena sin comportarse como un agonista MOP puro. PL265 redujo dolor e inflamación corneal en un modelo 129. La distinción es esencial para anticipar distribución y efectos adversos.

Se han medido encefalina y marcadores inflamatorios en lágrimas de pacientes con ojo seco 128, y opiorfina en dolor por cuerpo extraño corneal 130. Son datos humanos valiosos de interfaz, pero no demuestran qué receptor estaba ocupado ni dónde se originó el analito. La lágrima diluye, mezcla y degrada. Un péptido aumentado puede reflejar respuesta compensadora en lugar de causa.

Agonismo MOP tópico redujo alodinia y sensibilización en ratón 103. Agonismo KOP con nalfurafina redujo inflamación y neovascularización 133. Los desenlaces no son intercambiables. Para reclamar analgesia receptorial se necesita medir dolor o descarga y usar antagonismo/selectividad apropiados; para reclamar efecto antiinflamatorio, tejido y células; para trasladar a humanos, penetración y seguridad.

Controversias de CH-03.04

No existe un panel lagrimal capaz de distinguir inflamación que genera dolor de inflamación reparativa o incidental. Tampoco se ha resuelto qué mediadores son motores y cuáles acompañantes en el ojo seco de síntomas desproporcionados. Los neuropéptidos pueden lesionar y reparar, y los opioides endógenos pueden ser insuficientes, compensadores o reguladores de otros tejidos. La controversia se abordará mejor con series temporales, perturbaciones receptor-específicas y medición simultánea de descarga, tejido y experiencia, no con una concentración aislada.

CH-03.05 Actividad ectópica, neuroinflamación y sensibilización central

Cuando el axón deja de ser un simple conductor

En condiciones fisiológicas, la terminación convierte un estímulo periférico en impulsos y el resto del axón los conduce. Después de una lesión, esa división del trabajo se rompe. El extremo cortado, un segmento en regeneración, una región desmielinizada o el propio soma pueden adquirir canales y generar actividad. La señal ya no necesita el estímulo original. Esa es la esencia de la actividad ectópica y una de las razones por las que una córnea aparentemente cerrada puede seguir doliendo.

La cirugía refractiva ofrece un modelo humano relevante, aunque cada técnica lesiona profundidades y cantidades distintas. Tras PRK se registró actividad alterada en fibras corneales durante regeneración 16. En ratón, la lesión modificó actividad de fibras ciliares y nocicepción 134. Bloqueadores de canales de sodio redujeron la descarga anormal de nervios regenerantes 3. Juntos, estos datos sostienen un mecanismo: la regeneración no es eléctricamente neutra.

La localización de la descarga puede cambiar. Una zona de iniciación normalmente próxima al terminal puede desplazarse después de lesión 2. La acumulación o fosforilación de Nav reduce umbral; canales de potasio insuficientes facilitan repetición; corrientes HCN pueden favorecer ritmicidad. El axón lesionado también se vuelve sensible a catecolaminas, citocinas o cambios mecánicos. Por eso un anestésico tópico puede bloquear parte de la entrada y dejar actividad proximal; a la inversa, puede aliviar aunque exista sensibilización central al reducir el impulso que la sostiene.

Pérdida y ganancia simultáneas

La asociación intuitiva “menos nervios, menos dolor” fracasa porque la densidad promedia poblaciones. Una lesión puede eliminar muchas fibras silenciosas o homeostáticas y dejar pocas hiperexcitables; puede reducir terminaciones distales mientras un muñón dispara; o puede causar hipoestesia a estímulo y dolor espontáneo simultáneos. Estudios de dolor ocular neuropático muestran discordancia entre morfología, sensibilidad y síntomas 14 135. No es una paradoja retórica: son variables diferentes.

La regeneración añade heterogeneidad. Los axones crecen siguiendo epitelio, células de Schwann, matriz y mediadores. Pueden ramificarse de forma exuberante, perder orientación o recuperar cobertura sin normalizar fenotipo. Los residuos axonales se acumulan y son procesados por células epiteliales tras daño 26. Las células de Schwann corneales tienen estados moleculares propios 136. La calidad funcional depende de todo el nicho, no solo de la longitud regenerada.

Las estructuras denominadas neuromas deben situarse en esta cadena. Un neuroma verdadero contiene brote desorganizado y puede ser ectópicamente activo. IVCM, sin embargo, no registra descarga ni resuelve toda la estructura; algunas imágenes etiquetadas como “microneuromas” no corresponden a axones 21. Las asociaciones clínicas de neuromas confocales son variables 137 138. La conclusión equilibrada es que ciertos brotes pueden ser marcadores de lesión, pero no existe una firma morfológica individual suficiente.

Variantes de canal y lesión como segundo golpe

La lesión puede revelar susceptibilidad previa. Dos hermanos con dolor persistente después de transección corneal portaban una variante Nav1.7 que producía neuronas trigeminales hiperexcitables 89. Se describieron asimismo variantes TRPV1 con respuesta aumentada a protones y bradicinina 66, TRPM8 asociadas a dolor después de lesión quirúrgica 75 y una variante Nav1.8 como factor latente posaxotomía 90. Estos informes no establecen prevalencia, pero proponen un modelo de dos golpes: canal excitable más lesión periférica.

El riesgo de sobrediagnóstico genético es real. Muchas variantes son raras, de significado incierto o dependientes del contexto. Una asociación familiar necesita función reproducible, segregación y fenotipo concordante. La ausencia de variante conocida tampoco descarta canalopatía adquirida por inflamación, tráfico o modificación postraduccional. La genética refina mecanismos; no sustituye la evaluación clínica.

Del terminal al ganglio: neuroinflamación periférica extendida

El ganglio trigeminal no es un cable pasivo. Los somas están rodeados de células satélite que regulan potasio, ATP y comunicación. Después de inflamación ocular, se producen cambios neuronales, gliales e inmunes en ganglio. La infección corneal por HSV puede inducir infiltración inflamatoria ganglionar 139. Lesión trigeminal produce respuestas dependientes de KOP en neuronas, glía y células inmunes 101. La córnea y el ganglio forman un eje periférico ampliado.

Las quimiocinas y neuropéptidos permiten que una población influya sobre otra sin sinapsis clásica. La señal puede extenderse a neuronas vecinas, modificar territorios contralaterales o alterar procesamiento del tronco. Tras un insulto unilateral, se han observado cambios de actividad sensitiva en el ojo contralateral 140. No prueba una lesión simétrica; demuestra que el sistema es bilateral y plástico.

El sistema opioide cambia con ese estado. DOP puede dirigirse a membrana durante inflamación; KOP modula glía; NOP reduce corrientes de calcio en subpoblaciones. MOP tópico puede reducir entrada periférica. Esta plasticidad explica por qué un receptor parece ausente o ineficaz en salud y relevante tras lesión. También dificulta traducir una única biopsia o momento experimental.

Sensibilización de tronco y redes superiores

Las aferencias corneales alcanzan regiones rostrales Vi/Vc y caudales Vc/C1 del complejo trigeminal. Ambas responden a córnea, pero difieren en campos, estímulos, reflejos y proyecciones. Registros mostraron codificación corneal en zonas distintas y modulación descendente 141 142. El dolor químico activa neuronas caudales y rutas parabraquiales/talámicas 143 144. La entrada repetida puede aumentar respuesta y ampliar campos.

La sequedad también alcanza el sistema central. Neuronas trigeminales sensibles a la córnea responden a enfriamiento inocuo, hiperosmolaridad y mentol 145. En modelos crónicos, la reducción de superficie húmeda cambia P2Y2 ganglionar y excitabilidad del complejo trigeminal 113, y se han descrito estrés del retículo y señal inflamatoria en neuronas corneales del ganglio 146. Son modelos, pero conectan un estímulo de superficie aparentemente leve con plasticidad neural distribuida.

La sensibilización central se demuestra por función, no por localización de una señal. c-Fos indica reclutamiento; microglía activada, un estado; BOLD, correlación hemodinámica. Para sostener centralización se necesitan cambios en respuesta, persistencia, campo o modulación. En ratón con dolor neuropático corneal se observaron alteraciones insulares y factores neuroinflamatorios 147. En humanos, difusión del ganglio trigeminal y neuroimagen de dolor ocular crónico muestran asociaciones grupales 148 149. Ninguna técnica ofrece todavía una prueba clínica individual.

FIG-CH03-05 — De lesión periférica a actividad ectópica y sensibilización central

AXOTOMÍA / INFLAMACIÓN / TOXICIDAD / SEQUEDAD
                    │
        ┌───────────┴───────────┐
        ▼                       ▼
pérdida terminal          axón superviviente/regenerante
hipoestesia posible       Nav↑ · Kv↓ · TRP cambia · disparo ectópico
        │                       │
        └───────────┬───────────┘
                    ▼
GANGLIO TRIGEMINAL
soma hiperexcitable ↔ células satélite ↔ inmune/quimiocinas
                    ▼
Vi/Vc y Vc/C1
ganancia ↑ · campos ↑ · inhibición/facilitación alterada
                    ▼
TÁLAMO / PARABRAQUIAL / LÍMBICO / CORTEZA
saliencia · aversión · fotofobia · persistencia

La lesión periférica y la plasticidad central pueden coexistir.

Procedencia: síntesis original 150 96 151 152 153. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

ALG-CH03-03 — Interpretar pérdida nerviosa con dolor

IVCM: densidad reducida + dolor
           │
1. ¿La sensibilidad provocada está reducida, normal o aumentada?
           │
2. ¿Hay actividad periférica inferible por estímulo/anestesia?
   respuesta completa / parcial / nula → no es una dicotomía absoluta
           │
3. ¿Existen brote, lesión temporal, inflamación o exposición tóxica?
           │
4. ¿Hay alodinia periocular, fotofobia, campos ampliados o comorbilidad?
           │
5. Formular mecanismo:
   pérdida funcional · hiperactividad residual · ectopia proximal ·
   sensibilización central · combinación
           │
6. No etiquetar microneuroma o centralización sin prueba correspondiente.

Procedencia: algoritmo original 154 21 155 156. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH03-08 — Marcadores de lesión y plasticidad: qué significan

Marcador/observación	Compartimento	Puede apoyar	No demuestra solo
ATF3	soma ganglionar lesionado	programa de lesión axonal	dolor espontáneo
CGRP/SP cambiados	aferente/tejido	cambio fenotípico y señal peptidérgica	dirección única del efecto
densidad subbasal baja	córnea	pérdida/remodelado	hipoestesia obligatoria
brote hiperreflectivo	córnea	regeneración/lesión previa	neuroma eléctricamente activo
descarga espontánea	terminal/axón/soma	actividad ectópica	localización sin registro focal
glía satélite/microglía activada	ganglio/central	neuroinflamación	causalidad suficiente
c-Fos	neurona central	activación por paradigma	experiencia dolorosa individual
difusión/BOLD	ganglio/red humana	asociación estructural/funcional	biomarcador diagnóstico validado

Procedencia: síntesis original 157 148 153. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

La anestesia tópica como perturbación imperfecta

Si una anestesia tópica reduce de forma marcada el dolor, demuestra que bloquear actividad accesible en superficie modifica la experiencia. No prueba que todo el generador sea corneal: el fármaco puede afectar epitelio y múltiples fibras, el contexto produce expectativas y una entrada periférica puede sostener un circuito central. Si no alivia, tampoco demuestra centralización absoluta: puede no alcanzar un foco profundo, tener duración insuficiente o coexistir actividad ectópica proximal.

La prueba debe interpretarse como una perturbación dentro de un conjunto. Umbral mecánico, respuesta a viento/frío, patrón temporal, alodinia cutánea, imagen, estado epitelial y comorbilidades modifican su significado. CH-13 establecerá el protocolo diagnóstico. En este capítulo, su valor es conceptual: periferia y centro no son interruptores mutuamente excluyentes.

Controversias de CH-03.05

No existe un criterio clínico universal para localizar actividad ectópica ni una prueba individual de sensibilización central ocular. Los modelos de constricción ciliar y ligadura larga permiten aislar lesión neural sin defecto corneal persistente 151 152, pero especie, cirugía y conducta limitan transferencia. La neuroimagen humana es prometedora y todavía grupal. La genética identifica casos informativos, no prevalencia poblacional. La práctica debe aceptar mecanismos mixtos y grados de evidencia, evitando tanto reducir todo dolor a la superficie como centralizar prematuramente un generador periférico tratable.

CH-03.06 Interacción neuroepitelial, inmunitaria y lagrimal

La unidad funcional es multicelular

La terminación corneal depende del tejido al que vigila. El epitelio aporta barrera, ATP, factores tróficos, metabolitos y matriz; los queratocitos remodelan estroma; las células de Schwann acompañan axones; las células inmunes retiran residuos y liberan citocinas; la glándula lagrimal mantiene el entorno; y el nervio devuelve señales que regulan renovación, defensa y secreción. Esta reciprocidad explica por qué denervación produce enfermedad epitelial y por qué una enfermedad epitelial modifica función neural.

Las células epiteliales pueden actuar como soporte semejante a Schwann para nervios intraepiteliales 158. Estudios de célula única identificaron Schwann no mielinizantes corneales con marcadores propios 136. Tras lesión, el epitelio engloba residuos axonales 26, y queratocitos/fibroblastos humanos favorecen crecimiento nervioso en condiciones experimentales 159. No son observaciones accesorias: muestran que regenerar una fibra requiere un nicho permissivo.

La codependencia también opera en sentido inverso. Nervios sensitivos favorecen renovación epitelial y reparación; su pérdida altera barrera y susceptibilidad a adhesión bacteriana. Se ha demostrado que la denervación modifica neuropeptidos, secreción y defensa de superficie 160. En modelos, TRPV1 neural puede contribuir a defensa frente a adhesión bacteriana de manera separable del disparo sensitivo 161. Una intervención analgésica que elimine esa función tendría un coste no visible en una escala de dolor.

Células inmunes: vecinas, colaboradoras y amplificadoras

Macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y mastocitos cambian número, posición y fenotipo durante lesión. La IVCM permite observar células dendríticas próximas al plexo, pero la proximidad no establece quién inició el proceso. Revisiones y estudios de imagen documentan neuroinmunidad corneal en salud y enfermedad 25 162 125. Para atribuir causalidad se necesita secuencia temporal o perturbación selectiva.

La relación puede ser protectora. Los macrófagos fagocitan, secretan factores y guían regeneración; los neutrófilos participan en respuesta temprana; células dendríticas coordinan inmunidad adaptativa. Puede ser también nociceptiva: citocinas sensibilizan terminales y neuropéptidos cambian inmunidad. En córnea lesionada, fibras TRPV1 positivas modulan inflamación mediante RAMP1 y SSTR5 124. Estudios más recientes describen un nicho neuroinmune tricelular que sostiene sensación táctil 163. La dirección depende de subtipo celular y fase, por lo que “más inmunidad” no es una variable suficiente.

La lesión altera el fenotipo a distancia. Señales neuronales activan ganglio, y respuestas inmunes ganglionares pueden regresar a la periferia. En modelos virales, CCL2 neuronal coordina defensa 112; en neuropatía, un circuito TRPV1 cornea–trigémino promueve neuroinflamación 153. La misma arquitectura sirve para protección y persistencia dolorosa. El contexto infeccioso es crítico: bloquear una quimiocina analgésica potencial sin excluir infección puede comprometer control del patógeno.

Lágrima: entorno, salida refleja y muestra biológica

La película lagrimal no es una solución estática. Cada parpadeo redistribuye agua, mucinas, lípidos, proteínas y células; después, evaporación y rotura crean gradientes. Una muestra capilar, una tira de Schirmer y un lavado recogen volúmenes y reflejos distintos. Tiempo del día, anestesia, flujo y almacenamiento cambian concentraciones. Antes de interpretar un biomarcador hay que saber qué lágrima se obtuvo.

Las aferencias corneales y conjuntivales desencadenan secreción refleja 164. TRPM8 conecta enfriamiento/evaporación con lagrimación 9 47. CGRP neural sostiene parte de la función secretora lagrimal 120. La denervación de glándula modifica su proteoma y reduce cierres ipsilaterales, mientras una lesión corneal puede alterar ritmos y función glandular. Nervio y lágrima forman un circuito, no una relación unidireccional.

La lesión sensitiva produce una combinación aparentemente contradictoria: menos entrada homeostática puede reducir lágrima, y la fibra lesionada puede doler. El paciente puede tener sequedad objetiva, hipoestesia a un estímulo y dolor espontáneo. La reposición lagrimal disminuye una parte de la carga, pero no necesariamente silencia ectopia o centralización. Esto evita plantear falso dilema entre ojo seco y dolor neuropático.

La lágrima contiene citocinas, quimiocinas, sustancia P, CGRP, encefalinas y péptidos que inhiben peptidasas. Estudios humanos relacionaron encefalina con ojo seco 128, opiorfina con dolor por cuerpo extraño 130 y neuropéptidos con síntomas y signos 165 132. Esos datos son útiles para descubrir mecanismos y fenotipos; todavía no identifican el origen celular ni un receptor activo. Una concentración alta puede ser respuesta compensadora, fuga tisular, menor degradación o simple efecto de flujo.

El microbioma ocular añade otra capa. La superficie posee baja biomasa, está expuesta a piel, aire, fármacos y lentes, y los reactivos pueden aportar ADN comparable al de la muestra. Cualquier asociación con dolor exige controles negativos, carga absoluta, replicación y plausibilidad funcional. El microbioma no debe invocarse como explicación de una disestesia sin demostrar organismo, metabolito, respuesta tisular y efecto neural.

TAB-CH03-09 — Interacciones neuroepiteliales, inmunes y lagrimales

Interlocutor	Señal hacia el nervio	Señal desde el nervio	Resultado compartido	Riesgo si se bloquea sin selección
epitelio	ATP, protones, NGF, citocinas	SP, CGRP, soporte trófico	barrera, transducción, reparación	defecto persistente o infección
queratocito/fibroblasto	matriz, factores de crecimiento, TGF-β	péptidos y actividad	guía axonal, fibrosis	cicatrización anómala
Schwann no mielinizante	soporte metabólico y guía	señales axonales	estabilidad/regeneración	mala reinervación
macrófago/dendrítica	citocinas, quimiocinas, fagocitosis	CGRP/SP y otras señales	defensa y resolución	infección o inflamación persistente
neutrófilo/mastocito	proteasas, histamina, lípidos	neuropéptidos	respuesta aguda	pérdida de defensa o prurito/dolor
glándula lagrimal	agua, proteínas, péptidos	reflejo sensitivo/CGRP	humedad y protección	sequedad o alteración secretora
microbioma	metabolitos/PAMP potenciales	barrera y secreción	equilibrio ecológico	inferencia falsa por contaminación

Procedencia: síntesis original 166 167 168 169. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Sistema opioide ocular en la unidad multicelular

El sistema opioide no ocupa un único compartimento. Hay evidencia de péptidos y receptores en nervios, ganglio trigeminal, epitelio, células del segmento anterior, retina y circuitos centrales. La pregunta relevante es siempre qué receptor, en qué célula y con qué efecto. Una gota puede alcanzar epitelio y terminales antes que ganglio; una molécula lipófila puede absorberse; la inflamación cambia barrera y tráfico de receptores.

MOP posee la evidencia funcional más directa para analgesia periférica corneal en modelos: agonismo tópico redujo alodinia y sensibilización 103, y morfina tópica se estudió en rata y perro con resultados que incluyen dolor y cicatrización 170 171. Los preparados, especies y lesiones difieren; no es posible convertirlos en una pauta clínica común. Además, morfina puede actuar fuera de MOP a concentraciones elevadas y su absorción sistémica importa.

DOP es especialmente dependiente de estado. La inflamación por bradicinina o PAR2 facilita su competencia funcional en nociceptores trigeminales 99 100. Esto sugiere analgesia periférica selectiva en tejido inflamado, pero la evidencia no demuestra expresión funcional universal en terminales corneales humanas. La inmunorreactividad en ganglios craneales 172 aporta localización, no acceso tópico.

KOP muestra acciones neuronales, inmunes y tisulares. La lesión trigeminal genera respuestas KOP-dependientes 101; el receptor se localizó en células del segmento anterior con acoplamiento a óxido nítrico 102; y nalfurafina tópica redujo neovascularización e inflamación corneal 133. Solo el primer tipo de desenlace se aproxima a nocicepción, mientras los otros informan biología ocular. Decir “KOP es analgésico ocular” sin separar estas pruebas sería excesivo.

NOP y nociceptina se han demostrado en ganglio trigeminal humano 98, y nociceptina inhibe corrientes de calcio en neuronas trigeminales pequeñas de ratón 97. Es una base mecanística sólida para modulación sensitiva, pero indirecta respecto del terminal corneal. NOP debe separarse de MOP/DOP/KOP y de nocistatina; un antagonista clásico opioide puede no bloquearlo.

Los péptidos endógenos añaden metabolismo. Encefalinas se degradan con rapidez; inhibidores de encefalinasas prolongan su efecto 129. Opiorfina lagrimal inhibe peptidasas y puede modificar disponibilidad peptídica, pero no es un agonista receptor equivalente. Biphalin, un péptido con actividad opioide, moduló cicatrización epitelial humana in vitro 173. Ese desenlace reparativo no demuestra analgesia ni OGFr.

La naltrexona exige una separación doble. En dosis bajas se ha estudiado en dolor neuropático corneal 174, donde se proponen mecanismos receptoriales e inmunes diversos. En córnea diabética, el bloqueo del eje OGF–OGFr acelera reparación y puede recuperar lágrima 175 176. Atribuir ambos efectos a un único “antagonismo opioide” oculta farmacología, tiempo de exposición y diana.

TAB-CH03-10 — MOP/DOP/KOP/NOP y OGF–OGFr: mapa funcional prudente

Sistema	Evidencia ocular/trigeminal	Función apoyada	Lo que no debe inferirse
MOP	agonismo corneal tópico; modulación de neuronas corneales centrales	reducción preclínica de alodinia/descarga	pauta humana ni expresión uniforme
DOP	ganglio sensitivo; tráfico inducido por inflamación	inhibición periférica dependiente de estado	acceso corneal tópico demostrado
KOP	lesión trigeminal; segmento anterior; nalfurafina	glía/inmunidad, NO, inflamación/vasos	analgesia a partir de antiangiogénesis
NOP	ganglio humano; corrientes de calcio en neuronas pequeñas	modulación de excitabilidad trigeminal	localización terminal corneal humana
encefalinas/opiorfina	lágrima y modelos con inhibición de peptidasas	modulación endógena potencial	receptor ocupado u origen neural único
OGF–OGFr	epitelio corneal y diabetes	proliferación, reepitelización, lágrima	quinto receptor analgésico clásico

Procedencia: síntesis original 177 178 128 179. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión farmacológica pendiente.

OGF–OGFr: reparación, no analgesia clásica

OGF es [Met⁵]-encefalina cuando actúa como factor de crecimiento; OGFr es su receptor regulador, distinto de MOP, DOP, KOP y NOP. El eje se localizó en córnea mediante inmunoelectromicroscopía 180, y estudios de córnea humana y modelos mostraron regulación de proliferación y reepitelización 181 182. Su denominación histórica explica la confusión, no la justifica.

En diabetes, el eje puede estar desregulado; el bloqueo intermitente con naltrexona acelera cierre y mejora parámetros de superficie en modelos 175 176. El tiempo es decisivo porque el bloqueo continuo y el intermitente no producen necesariamente el mismo efecto proliferativo. Cerrar antes una herida puede reducir exposición nociceptiva de forma indirecta, pero no demuestra acción analgésica sobre el nervio.

La separación protege la traslación. Si un estudio de naltrexona mejora lágrima, debe analizarse OGF–OGFr, glándula, epitelio y otras dianas. Si mejora dolor neuropático, deben considerarse MOP, glía, TLR4 y efecto sistémico. Si biphalin cambia migración epitelial, no se atribuye automáticamente a OGFr. El nombre del ligando no sustituye el receptor demostrado.

ALG-CH03-04 — De una diana ocular a una intervención humana

DIANA PROPUESTA
MOP / DOP / KOP / NOP / TRP / PIEZO / Nav / mediador
                       │
1. Localización: célula + capa + especie + estado
                       │
2. Función: corriente o descarga ante estímulo fisiológico
                       │
3. Causalidad: pérdida, rescate o farmacología selectiva
                       │
4. Sistema: dolor + sensibilidad protectora + lágrima + reparación
                       │
5. Exposición: concentración libre, penetración, metabolismo, absorción
                       │
6. Seguridad: epitelio, endotelio, retina, pupila, SNC, abuso/tolerancia
                       │
7. Humano: fenotipo explícito, comparador, duración y replicación

Si falta un nivel, declarar “prometedora”, no “validada”.

Procedencia: algoritmo original informado por farmacología TRPV1/TRPM8 y opioide 129 103 64 183. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

BOX-CH03-01 — Diez experimentos decisivos que aún faltan

1. Atlas humano espacial de terminales corneales que combine transcriptómica, proteína validada y reconstrucción tridimensional.
2. Registro funcional humano o ex vivo que conecte una terminación identificada con TRPV1, TRPM8, TRPA1, PIEZO2 y Nav.
3. Validación histológica y electrofisiológica de estructuras confocales denominadas microneuromas.
4. Series longitudinales que midan lesión, brote, descarga, estesiometría, lágrima y dolor en la misma persona.
5. Perturbaciones adultas célula-específicas que separen TRP/PIEZO neuronal de epitelial e inmune.
6. Cohortes de canalopatía corneal con secuenciación, función de variante y respuesta terapéutica preespecificada.
7. Mapa receptor-específico humano de MOP, DOP, KOP y NOP en córnea, conjuntiva, úvea, ganglio y lágrima con controles negativos.
8. Ensayos periféricos opioides que midan simultáneamente analgesia, sensibilidad protectora, cierre epitelial, absorción y tolerancia.
9. Estudios OGF–OGFr que separen de forma explícita reparación, secreción lagrimal y nocicepción.
10. Biomarcadores lagrimales y de neuroimagen validados externamente contra perturbaciones mecanísticas, no solo contra cuestionarios.

Procedencia: agenda original derivada de las lagunas del claim ledger. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversias de CH-03.06

La controversia principal es si la unidad neuroinmune puede convertirse en una herramienta clínica sin reducirse a correlaciones. Células dendríticas, péptidos lagrimales y firmas proteómicas son accesibles, pero su origen y dirección causal son inciertos. El sistema opioide ofrece dianas estratégicas, aunque la evidencia periférica humana es fragmentaria y la seguridad debe incluir reparación y defensa. OGF–OGFr es una oportunidad reparativa y, a la vez, una fuente de confusión terminológica. El progreso dependerá de experimentos multicapa, no de añadir más marcadores aislados.

Puntos clave y conclusiones

• El dolor ocular emerge de una cadena que une interfaz tisular, transducción, excitabilidad, conducción, transmisión y redes centrales; ninguna capa explica por sí sola todos los fenotipos.
• Las categorías mecanonociceptor, polimodal y receptor del frío son funcionales, solapadas y modificables por lesión.
• IVCM describe una fracción morfológica del plexo; no identifica canal, modalidad, descarga ectópica ni causalidad dolorosa.
• TRPV1 integra calor, protones, irritantes e inflamación, pero sus funciones neuronales, epiteliales y reparativas deben separarse.
• TRPM8 sostiene vigilancia de humedad, lágrima y parpadeo, y puede adquirir una contribución dolorosa tras sequedad o axotomía.
• TRPA1, TRPV4, PIEZO1 y PIEZO2 conectan química, oxidación, osmolaridad y fuerza; la célula que expresa el canal determina la inferencia.
• ASIC, purinérgicos y canales Nav/Kv/Cav/HCN separan transducción inicial de umbral, disparo y liberación.
• Inflamación tisular no equivale a sensibilización periférica: esta requiere un cambio funcional de la aferencia.
• Sustancia P y CGRP pueden amplificar inflamación y dolor, pero también sostienen reparación, inmunidad y secreción.
• Pérdida nerviosa, hipoestesia, actividad ectópica y dolor intenso pueden coexistir en poblaciones o segmentos diferentes.
• “Microneuroma” es una hipótesis morfológica; necesita validación histológica y funcional antes de usarse como generador demostrado.
• La sensibilización central ocular carece de una prueba individual única y no excluye un generador periférico coexistente.
• Epitelio, Schwann, queratocitos, inmunidad, lágrima y nervios forman una unidad bidireccional; bloquear una diana puede afectar barrera, defensa o reparación.
• Los biomarcadores lagrimales requieren control preanalítico, origen celular, validación externa y relación con una perturbación.
• MOP, DOP, KOP y NOP poseen farmacología y mapas diferentes. La analgesia, la inmunomodulación, el efecto vascular y la reparación no son intercambiables.
• MOP tópico reduce alodinia corneal en modelos, pero la evidencia no permite todavía deducir dosis y seguridad humanas.
• DOP puede adquirir competencia durante inflamación; KOP participa en señal neural e inmune; NOP modula neuronas trigeminales, con transferencia corneal humana aún incompleta.
• Encefalina, opiorfina, biphalin y los inhibidores de encefalinasas actúan de manera distinta y no deben tratarse como un único “opioide”.
• OGF–OGFr regula crecimiento y reparación. No es un quinto receptor opioide analgésico clásico.
• Una diana se vuelve clínicamente válida solo cuando su perturbación mejora dolor sin comprometer sensibilidad protectora, lágrima, epitelio, retina ni seguridad sistémica.

Lagunas de conocimiento y agenda de revisión

Falta un atlas funcional humano que una terminal, canal y descarga. La mayoría de las relaciones receptor–función procede de animales o cultivos, mientras la mayor parte de la clínica humana combina síntomas, estesiometría, IVCM y biomarcadores indirectos. La prioridad no es acumular asociaciones, sino estudiar las mismas unidades a través de escalas: tejido, axón, ganglio, red y experiencia.

La búsqueda se cerró el 20 de agosto de 2026. PubMed aportó 2.611 registros estructurados a partir de 2.642 candidatos; el cribado conservó 332 fuentes. Se procesaron 199 artículos con PMCID, con 161 textos BioC válidos y 38 respuestas no utilizables; 133 fuentes seleccionadas carecían de PMCID. La tabla de evidencia y el claim ledger permanecen en borrador de agente. Faltan verificación independiente afirmación–texto completo, evaluación formal de riesgo de sesgo, bases de suscripción y revisión humana por córnea, neurobiología sensorial, neurología, anestesiología/dolor, inmunología y farmacología ocular.

Bibliografía

1. Gover TD, Kao JPY, Weinreich D. Calcium signaling in single peripheral sensory nerve terminals. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2003;23(12):4793-7. PubMed · PMC · DOI

2. Goldstein RH, Barkai O, Íñigo-Portugués A, Katz B, Lev S, Binshtok AM. Location and Plasticity of the Sodium Spike Initiation Zone in Nociceptive Terminals In Vivo. Neuron. 2019;102(4):801-812.e5. PubMed · DOI

3. Luna C, Mizerska K, Quirce S, Belmonte C, Gallar J, Acosta MDC, et al. Sodium Channel Blockers Modulate Abnormal Activity of Regenerating Nociceptive Corneal Nerves After Surgical Lesion. Investigative ophthalmology & visual science. 2021;62(1):2. PubMed · PMC · DOI

4. Chen X, Gallar J, Pozo MA, Baeza M, Belmonte C. CO2 stimulation of the cornea: a comparison between human sensation and nerve activity in polymodal nociceptive afferents of the cat. The European journal of neuroscience. 1995;7(6):1154-63. PubMed · DOI

5. He J, Bazan NG, Bazan HEP. Mapping the entire human corneal nerve architecture. Experimental eye research. 2010;91(4):513-23. PubMed · PMC · DOI

6. Belmonte C, Nichols JJ, Cox SM, Brock JA, Begley CG, Bereiter DA, et al. TFOS DEWS II pain and sensation report. The ocular surface. 2017;15(3):404-437. PubMed · PMC · DOI

7. Matynia A, Meng ID, Davis BM, Pflugfelder SC, Galor A, Perez VL, et al. Corneal Innervation Research at a Crossroads: A Tool-Driven Roadmap for the Future. Investigative ophthalmology & visual science. 2026;67(6):25. PubMed · PMC · DOI

8. Martínez-García MC, Martínez T, Pañeda C, Gallego P, Jimenez AI, Merayo J. Differential expression and localization of transient receptor potential vanilloid 1 in rabbit and human eyes. Histology and histopathology. 2013;28(11):1507-16. PubMed · DOI

9. Parra A, Madrid R, Echevarria D, del Olmo S, Morenilla-Palao C, Acosta MC, et al. Ocular surface wetness is regulated by TRPM8-dependent cold thermoreceptors of the cornea. Nature medicine. 2010;16(12):1396-9. PubMed · DOI

10. Fernández-Trillo J, Florez-Paz D, Íñigo-Portugués A, González-González O, Del Campo AG, González A, et al. Piezo2 Mediates Low-Threshold Mechanically Evoked Pain in the Cornea. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2020;40(47):8976-8993. PubMed · PMC · DOI

11. Hoyes AD, Barber P. Ultrastructure of the corneal nerves in the rat. Cell and tissue research. 1976;172(1):133-44. PubMed · DOI

12. Eguchi H, Hiura A, Nakagawa H, Kusaka S, Shimomura Y. Corneal Nerve Fiber Structure, Its Role in Corneal Function, and Its Changes in Corneal Diseases. BioMed research international. 2017;2017:3242649. PubMed · PMC · DOI

13. Al-Aqaba MA, Dhillon VK, Mohammed I, Said DG, Dua HS. Corneal nerves in health and disease. Progress in retinal and eye research. 2019;73:100762. PubMed · DOI

14. Guerrero-Moreno A, Baudouin C, Parsadaniantz SM, Goazigo ARL. Morphological and Functional Changes of Corneal Nerves and Their Contribution to Peripheral and Central Sensory Abnormalities. Frontiers in cellular neuroscience. 2020;14:610342. PubMed · PMC · DOI

15. Alamri AS, Wood RJ, Ivanusic JJ, Brock JA. The neurochemistry and morphology of functionally identified corneal polymodal nociceptors and cold thermoreceptors. PloS one. 2018;13(3):e0195108. PubMed · PMC · DOI

16. Gallar J, Acosta MC, Gutiérrez AR, Belmonte C. Impulse activity in corneal sensory nerve fibers after photorefractive keratectomy. Investigative ophthalmology & visual science. 2007;48(9):4033-7. PubMed · DOI

17. Hirata H, Mizerska K, Marfurt CF, Rosenblatt MI. Hyperosmolar Tears Induce Functional and Structural Alterations of Corneal Nerves: Electrophysiological and Anatomical Evidence Toward Neurotoxicity. Investigative ophthalmology & visual science. 2015;56(13):8125-40. PubMed · PMC · DOI

18. Kneer K, Green MB, Meyer J, Rich CB, Minns MS, Trinkaus-Randall V. High fat diet induces pre-type 2 diabetes with regional changes in corneal sensory nerves and altered P2X7 expression and localization. Experimental eye research. 2018;175:44-55. PubMed · PMC · DOI

19. Alamri AS, Brock JA, Herath CB, Rajapaksha IG, Angus PW, Ivanusic JJ. The Effects of Diabetes and High-Fat Diet on Polymodal Nociceptor and Cold Thermoreceptor Nerve Terminal Endings in the Corneal Epithelium. Investigative ophthalmology & visual science. 2019;60(1):209-217. PubMed · DOI

20. Byun YS, Mok JW, Chung SH, Kim HS, Joo CK. Ocular surface inflammation induces de novo expression of substance P in the trigeminal primary afferents with large cell bodies. Scientific reports. 2020;10(1):15210. PubMed · PMC · DOI

21. Stepp MA, Pal-Ghosh S, Downie LE, Zhang AC, Chinnery HR, Machet J, et al. Corneal Epithelial “Neuromas”: A Case of Mistaken Identity?. Cornea. 2020;39(7):930-934. PubMed · PMC · DOI

22. Belmonte C, Giraldez F. Responses of cat corneal sensory receptors to mechanical and thermal stimulation. The Journal of physiology. 1981;321:355-68. PubMed · PMC · DOI

23. Gallar J, Pozo MA, Tuckett RP, Belmonte C. Response of sensory units with unmyelinated fibres to mechanical, thermal and chemical stimulation of the cat’s cornea. The Journal of physiology. 1993;468:609-22. PubMed · PMC · DOI

24. González-González O, Bech F, Gallar J, Merayo-Lloves J, Belmonte C. Functional Properties of Sensory Nerve Terminals of the Mouse Cornea. Investigative ophthalmology & visual science. 2017;58(1):404-415. PubMed · DOI

25. Hamrah P, Seyed-Razavi Y, Yamaguchi T. Translational Immunoimaging and Neuroimaging Demonstrate Corneal Neuroimmune Crosstalk. Cornea. 2016;35 Suppl 1(Suppl 1):S20-S24. PubMed · PMC · DOI

26. Parlanti P, Pal-Ghosh S, Williams A, Tadvalkar G, Popratiloff A, Stepp MA. Axonal debris accumulates in corneal epithelial cells after intraepithelial corneal nerves are damaged: A focused Ion Beam Scanning Electron Microscopy (FIB-SEM) study. Experimental eye research. 2020;194:107998. PubMed · PMC · DOI

27. Jiao H, Ivanusic JJ, McMenamin PG, Chinnery HR. Distribution of Corneal TRPV1 and Its Association With Immune Cells During Homeostasis and Injury. Investigative ophthalmology & visual science. 2021;62(9):6. PubMed · PMC · DOI

28. Steven P, Setu A. Objective Analysis of Corneal Nerves and Dendritic Cells. Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. 2024;241(6):713-721. PubMed · DOI

29. Golebiowski B, Papas E, Stapleton F. Corneal mechanical sensitivity measurement using a staircase technique. Ophthalmic & physiological optics : the journal of the British College of Ophthalmic Opticians (Optometrists). 2005;25(3):246-53. PubMed · DOI

30. Navascues-Cornago M, Maldonado-Codina C, Morgan PB. Mechanical sensitivity of the human conjunctiva. Cornea. 2014;33(8):855-9. PubMed · DOI

31. Gallar J, Acosta MC, Moilanen JAO, Holopainen JM, Belmonte C, Tervo TMT. Recovery of corneal sensitivity to mechanical and chemical stimulation after laser in situ keratomileusis. Journal of refractive surgery (Thorofare, N.J. : 1995). 2004;20(3):229-35. PubMed · DOI

32. Bourne WM. Corneal sensitivity to mechanical and chemical stimulation after LASIK. Journal of refractive surgery (Thorofare, N.J. : 1995). 2005;21(6):764; author reply 764. PubMed · DOI

33. Bech F, González-González O, Artime E, Serrano J, Alcalde I, Gallar J, et al. Functional and Morphologic Alterations in Mechanical, Polymodal, and Cold Sensory Nerve Fibers of the Cornea Following Photorefractive Keratectomy. Investigative ophthalmology & visual science. 2018;59(6):2281-2292. PubMed · DOI

34. Bron R, Wood RJ, Brock JA, Ivanusic JJ. Piezo2 expression in corneal afferent neurons. The Journal of comparative neurology. 2014;522(13):2967-79. PubMed · DOI

35. Fukuoka S, Adachi N, Ouchi E, Ikemoto H, Okumo T, Ishikawa F, et al. Mechanoreceptor Piezo1 channel-mediated interleukin expression in conjunctival epithelial cells: Linking mechanical stress to ocular inflammation. The ocular surface. 2025;36:56-68. PubMed · DOI

36. Lian L, Ye X, Wang Z, Li J, Wang J, Chen L, et al. Hyperosmotic stress-induced NLRP3 inflammasome activation via the mechanosensitive PIEZO1 channel in dry eye corneal epithelium. The ocular surface. 2025;36:106-118. PubMed · DOI

37. Zou Z, Qian X, Ren J, Wang Y, Liu Y, Luo A, et al. Mechanical activation of PIEZO1 drives AP-1-dependent PTGS2/PGE2 signaling and corneal inflammation. iScience. 2026;29(5):115396. PubMed · PMC · DOI

38. Acosta MC, Belmonte C, Gallar J. Sensory experiences in humans and single-unit activity in cats evoked by polymodal stimulation of the cornea. The Journal of physiology. 2001;534(Pt. 2):511-25. PubMed · PMC · DOI

39. Chen X, Belmonte C, Rang HP. Capsaicin and carbon dioxide act by distinct mechanisms on sensory nerve terminals in the cat cornea. Pain. 1997;70(1):23-9. PubMed · DOI

40. Callejo G, Castellanos A, Castany M, Gual A, Luna C, Acosta MC, et al. Acid-sensing ion channels detect moderate acidifications to induce ocular pain. Pain. 2015;156(3):483-495. PubMed · DOI

41. Lilja J, Lindegren H, Forsby A. Surfactant-induced TRPV1 activity—a novel mechanism for eye irritation?. Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology. 2007;99(1):174-80. PubMed · DOI

42. Zhao F, Wang S, Li Y, Wang J, Wang Y, Zhang C, et al. Surfactant cocamide monoethanolamide causes eye irritation by activating nociceptor TRPV1 channels. British journal of pharmacology. 2021;178(17):3448-3462. PubMed · PMC · DOI

43. Madrid R, Donovan-Rodríguez T, Meseguer V, Acosta MC, Belmonte C, Viana F. Contribution of TRPM8 channels to cold transduction in primary sensory neurons and peripheral nerve terminals. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2006;26(48):12512-25. PubMed · PMC · DOI

44. Quallo T, Vastani N, Horridge E, Gentry C, Parra A, Moss S, et al. TRPM8 is a neuronal osmosensor that regulates eye blinking in mice. Nature communications. 2015;6:7150. PubMed · PMC · DOI

45. Hirata H, Meng ID. Cold-sensitive corneal afferents respond to a variety of ocular stimuli central to tear production: implications for dry eye disease. Investigative ophthalmology & visual science. 2010;51(8):3969-76. PubMed · PMC · DOI

46. Hirata H, Fried N, Oshinsky ML. Quantitative characterization reveals three types of dry-sensitive corneal afferents: pattern of discharge, receptive field, and thermal and chemical sensitivity. Journal of neurophysiology. 2012;108(9):2481-93. PubMed · PMC · DOI

47. Robbins A, Kurose M, Winterson BJ, Meng ID. Menthol activation of corneal cool cells induces TRPM8-mediated lacrimation but not nociceptive responses in rodents. Investigative ophthalmology & visual science. 2012;53(11):7034-42. PubMed · PMC · DOI

48. Parra A, Gonzalez-Gonzalez O, Gallar J, Belmonte C. Tear fluid hyperosmolality increases nerve impulse activity of cold thermoreceptor endings of the cornea. Pain. 2014;155(8):1481-1491. PubMed · DOI

49. Hirata H, Rosenblatt MI. Hyperosmolar tears enhance cooling sensitivity of the corneal nerves in rats: possible neural basis for cold-induced dry eye pain. Investigative ophthalmology & visual science. 2014;55(9):5821-33. PubMed · PMC · DOI

50. Kovács I, Luna C, Quirce S, Mizerska K, Callejo G, Riestra A, et al. Abnormal activity of corneal cold thermoreceptors underlies the unpleasant sensations in dry eye disease. Pain. 2016;157(2):399-417. PubMed · PMC · DOI

51. Hatta A, Kurose M, Sullivan C, Okamoto K, Fujii N, Yamamura K, et al. Dry eye sensitizes cool cells to capsaicin-induced changes in activity via TRPV1. Journal of neurophysiology. 2019;121(6):2191-2201. PubMed · PMC · DOI

52. Piña R, Ugarte G, Campos M, Íñigo-Portugués A, Olivares E, Orio P, et al. Role of TRPM8 Channels in Altered Cold Sensitivity of Corneal Primary Sensory Neurons Induced by Axonal Damage. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2019;39(41):8177-8192. PubMed · PMC · DOI

53. Hirata H, Oshinsky ML. Ocular dryness excites two classes of corneal afferent neurons implicated in basal tearing in rats: involvement of transient receptor potential channels. Journal of neurophysiology. 2012;107(4):1199-209. PubMed · PMC · DOI

54. van Setten GB. Impact of Attrition, Intercellular Shear in Dry Eye Disease: When Cells are Challenged and Neurons are Triggered. International journal of molecular sciences. 2020;21(12). PubMed · PMC · DOI

55. Comes N, Gasull X, Callejo G. Proton Sensing on the Ocular Surface: Implications in Eye Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:773871. PubMed · PMC · DOI

56. Alamri A, Bron R, Brock JA, Ivanusic JJ. Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 expressing corneal sensory neurons can be subdivided into at least three subpopulations. Frontiers in neuroanatomy. 2015;9:71. PubMed · PMC · DOI

57. Masuoka T, Yamashita Y, Nakano K, Takechi K, Niimura T, Tawa M, et al. Chronic Tear Deficiency Sensitizes Transient Receptor Potential Vanilloid 1-Mediated Responses in Corneal Sensory Nerves. Frontiers in cellular neuroscience. 2020;14:598678. PubMed · PMC · DOI

58. Li F, Yang W, Jiang H, Guo C, Huang AJW, Hu H, et al. TRPV1 activity and substance P release are required for corneal cold nociception. Nature communications. 2019;10(1):5678. PubMed · PMC · DOI

59. Yang Y, Yang H, Wang Z, Mergler S, Wolosin JM, Reinach PS. Functional TRPV1 expression in human corneal fibroblasts. Experimental eye research. 2013;107:121-9. PubMed · PMC · DOI

60. Wang Z, Yang Y, Yang H, Capó-Aponte JE, Tachado SD, Wolosin JM, et al. NF-κB feedback control of JNK1 activation modulates TRPV1-induced increases in IL-6 and IL-8 release by human corneal epithelial cells. Molecular vision. 2011;17:3137-46. PubMed · PMC

61. Nidegawa-Saitoh Y, Sumioka T, Okada Y, Reinach PS, Flanders KC, Liu CY, et al. Impaired healing of cornea incision injury in a TRPV1-deficient mouse. Cell and tissue research. 2018;374(2):329-338. PubMed · PMC · DOI

62. Hegarty DM, Hermes SM, Largent-Milnes TM, Aicher SA. Capsaicin-responsive corneal afferents do not contain TRPV1 at their central terminals in trigeminal nucleus caudalis in rats. Journal of chemical neuroanatomy. 2014;61-62:1-12. PubMed · PMC · DOI

63. Bates BD, Mitchell K, Keller JM, Chan CC, Swaim WD, Yaskovich R, et al. Prolonged analgesic response of cornea to topical resiniferatoxin, a potent TRPV1 agonist. Pain. 2010;149(3):522-528. PubMed · PMC · DOI

64. Thompson V, Moshirfar M, Clinch T, Scoper S, Linn SH, McIntosh A, et al. Topical Ocular TRPV1 Antagonist SAF312 (Libvatrep) for Postoperative Pain After Photorefractive Keratectomy. Translational vision science & technology. 2023;12(3):7. PubMed · PMC · DOI

65. Mogi M, Mendonza AE, Chastain J, Demirs JT, Medley QG, Zhang Q, et al. Ocular Pharmacology and Toxicology of TRPV1 Antagonist SAF312 (Libvatrep). Translational vision science & technology. 2023;12(9):5. PubMed · PMC · DOI

66. Gualdani R, Barbeau S, Yuan JH, Jacobs DS, Gailly P, Dib-Hajj SD, et al. TRPV1 corneal neuralgia mutation: Enhanced pH response, bradykinin sensitization, and capsaicin desensitization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2024;121(37):e2406186121. PubMed · PMC · DOI

67. Rivera B, Campos M, Orio P, Madrid R, Pertusa M. Negative Modulation of TRPM8 Channel Function by Protein Kinase C in Trigeminal Cold Thermoreceptor Neurons. International journal of molecular sciences. 2020;21(12). PubMed · PMC · DOI

68. Alcalde I, Íñigo-Portugués A, González-González O, Almaraz L, Artime E, Morenilla-Palao C, et al. Morphological and functional changes in TRPM8-expressing corneal cold thermoreceptor neurons during aging and their impact on tearing in mice. The Journal of comparative neurology. 2018;526(11):1859-1874. PubMed · DOI

69. Corcoran P, Hollander DA, Ousler GW, Angjeli E, Rimmer D, Lane K, et al. Dynamic Sensitivity of Corneal TRPM8 Receptors to Menthol Instillation in Dry Eye Versus Normal Subjects. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2017;33(9):686-692. PubMed · DOI

70. Kaido M, Inoue S, Kawashima M, Ishida R, Nakamura S, Tsubota K. Role of transient receptor potential melastatin 8 activity in menthol-induced cold sensitivity and its qualitative perception in dry eye. The ocular surface. 2021;19:307-312. PubMed · DOI

71. Yang JM, Li F, Liu Q, Rüedi M, Wei ET, Lentsman M, et al. A novel TRPM8 agonist relieves dry eye discomfort. BMC ophthalmology. 2017;17(1):101. PubMed · PMC · DOI

72. Yoon HJ, Kim J, Yang JM, Wei ET, Kim SJ, Yoon KC. Topical TRPM8 Agonist for Relieving Neuropathic Ocular Pain in Patients with Dry Eye: A Pilot Study. Journal of clinical medicine. 2021;10(2). PubMed · PMC · DOI

73. Wirta DL, Senchyna M, Lewis AE, Evans DG, McLaurin EB, Ousler GW, et al. A randomized, vehicle-controlled, Phase 2b study of two concentrations of the TRPM8 receptor agonist AR-15512 in the treatment of dry eye disease (COMET-1). The ocular surface. 2022;26:166-173. PubMed · DOI

74. Zhou Y, Zhang W, Sun F. Acoltremon: The first TRPM8 agonist approved for the treatment of dry eye disease. Drug discoveries & therapeutics. 2025;19(3):210-211. PubMed · DOI

75. Ghovanloo MR, Effraim PR, Tyagi S, Aldrich AM, Cheng X, Yuan JH, et al. TRPM8 Mutations Associated With Persistent Pain After Surgical Injury of Corneal Trigeminal Axons. Neurology. Genetics. 2024;10(6):e200206. PubMed · PMC · DOI

76. Migeon T, Cordovilla A, Potey A, Delarasse C, Hourcade T, Reboussin E, et al. TRPA1 inhibition reduces ocular pain and corneal neurogenic inflammation in a mouse model of dry eye disease. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. 2025;192:118625. PubMed · DOI

77. Frutos-Rincón L, Luna C, Aleixandre-Carrera F, Velasco E, Diaz-Tahoces A, Meseguer V, et al. The Contribution of TRPA1 to Corneal Thermosensitivity and Blink Regulation in Young and Aged Mice. International journal of molecular sciences. 2023;24(16). PubMed · PMC · DOI

78. Okada Y, Shirai K, Reinach PS, Kitano-Izutani A, Miyajima M, Flanders KC, et al. TRPA1 is required for TGF-β signaling and its loss blocks inflammatory fibrosis in mouse corneal stroma. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 2014;94(9):1030-41. PubMed · PMC · DOI

79. Sasaki SI, Sumioka T, Yasuda S, Miyajima M, Iwanishi H, Reinach PS, et al. Lacking TRPA1 Cation Channel Impairs Primary Closure of a Stromal Incision Injury in a Mouse Cornea. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 2025;105(9):104193. PubMed · DOI

80. Okada Y, Shirai K, Miyajima M, Reinach PS, Yamanaka O, Sumioka T, et al. Loss of TRPV4 Function Suppresses Inflammatory Fibrosis Induced by Alkali-Burning Mouse Corneas. PloS one. 2016;11(12):e0167200. PubMed · PMC · DOI

81. Mergler S, Valtink M, Takayoshi S, Okada Y, Miyajima M, Saika S, et al. Temperature-sensitive transient receptor potential channels in corneal tissue layers and cells. Ophthalmic research. 2014;52(3):151-9. PubMed · DOI

82. Mergler S, Pleyer U. [Importance of Transient Receptor Potential Channels of the Ocular Surface: Insights and Outlook - from Laboratory Research to Clinical Practice]. Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. 2020;237(5):637-643. PubMed · DOI

83. Fakih D, Migeon T, Moreau N, Baudouin C, Goazigo ARL, Parsadaniantz SM. Transient Receptor Potential Channels: Important Players in Ocular Pain and Dry Eye Disease. Pharmaceutics. 2022;14(9). PubMed · PMC · DOI

84. van Setten GB. Expression of GPR-68 in Human Corneal and Conjunctival Epithelium. Possible indicator and mediator of attrition associated inflammation at the ocular surface. Journal francais d’ophtalmologie. 2023;46(1):19-24. PubMed · DOI

85. Bereiter DA, Rahman M, Ahmed F, Thompson R, Luong N, Olson JK. Title: P2x7 Receptor Activation and Estrogen Status Drive Neuroinflammatory Mechanisms in a Rat Model for Dry Eye. Frontiers in pharmacology. 2022;13:827244. PubMed · PMC · DOI

86. Shen HX, Zheng XJ, Jin T, Li PC, Gao WP, Wei QB, et al. [Effect of electroacupuncture on ocular surface sensory neuralgia and expression of P2X3 receptor and PKC in cornea and trigeminal ganglion of dry eye guinea pigs]. Zhen ci yan jiu = Acupuncture research. 2022;47(5):393-400. PubMed · DOI

87. Jin T, Liu X, Li Y, Li PC, Wan MM, Li LJ, et al. Electroacupuncture Reduces Ocular Surface Neuralgia in Dry-Eyed Guinea Pigs by Inhibiting the Trigeminal Ganglion and Spinal Trigeminal Nucleus Caudalis P2X3R-PKC Signaling Pathway. Current eye research. 2023;48(6):546-556. PubMed · DOI

88. Brock JA, McLachlan EM, Belmonte C. Tetrodotoxin-resistant impulses in single nociceptor nerve terminals in guinea-pig cornea. The Journal of physiology. 1998;512 ( Pt 1)(Pt 1):211-7. PubMed · PMC · DOI

89. Ghovanloo MR, Effraim PR, Yuan JH, Schulman BR, Jacobs DS, Dib-Hajj SD, et al. Nav1.7 P610T mutation in two siblings with persistent ocular pain after corneal axon transection: impaired slow inactivation and hyperexcitable trigeminal neurons. Journal of neurophysiology. 2023;129(3):609-618. PubMed · PMC · DOI

90. Ghovanloo MR, Effraim PR, Tyagi S, Aldrich AM, Yuan JH, Schulman BR, et al. Nav1.8 Variant I206M as a Latent Susceptibility Factor in Postaxotomy Ocular Pain. Neurology. Genetics. 2026;12(2):e200367. PubMed · PMC · DOI

91. Lapajne L, Lakk M, Yarishkin O, Gubeljak L, Hawlina M, Križaj D. Polymodal Sensory Transduction in Mouse Corneal Epithelial Cells. Investigative ophthalmology & visual science. 2020;61(4):2. PubMed · PMC · DOI

92. Okada Y, Reinach PS, Shirai K, Kitano-Izutani A, Miyajima M, Yamanaka O, et al. Transient Receptor Potential Channels and Corneal Stromal Inflammation. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S136-41. PubMed · DOI

93. Lapajne L, Lakk M, Rudzitis CN, Vemaraju S, Lang RA, Hawlina M, et al. Neuropsin, TRPV4 and intracellular calcium mediate intrinsic photosensitivity in corneal epithelial cells. The ocular surface. 2025;36:1-9. PubMed · PMC · DOI

94. Guzman-Aranguez A, Gasull X, Diebold Y, Pintor J. Purinergic receptors in ocular inflammation. Mediators of inflammation. 2014;2014:320906. PubMed · PMC · DOI

95. Masuoka T, Kiyoi T, Zheng S, He Q, Liu L, Uwada J, et al. Corneal acetylcholine regulates sensory nerve activity via nicotinic receptors. The ocular surface. 2024;32:60-70. PubMed · DOI

96. Puja G, Sonkodi B, Bardoni R. Mechanisms of Peripheral and Central Pain Sensitization: Focus on Ocular Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:764396. PubMed · PMC · DOI

97. Borgland SL, Connor M, Christie MJ. Nociceptin inhibits calcium channel currents in a subpopulation of small nociceptive trigeminal ganglion neurons in mouse. The Journal of physiology. 2001;536(Pt 1):35-47. PubMed · PMC · DOI

98. Hou M, Uddman R, Tajti J, Edvinsson L. Nociceptin immunoreactivity and receptor mRNA in the human trigeminal ganglion. Brain research. 2003;964(2):179-86. PubMed · DOI

99. Patwardhan AM, Berg KA, Akopain AN, Jeske NA, Gamper N, Clarke WP, et al. Bradykinin-induced functional competence and trafficking of the delta-opioid receptor in trigeminal nociceptors. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2005;25(39):8825-32. PubMed · PMC · DOI

100. Patwardhan AM, Diogenes A, Berg KA, Fehrenbacher JC, Clarke WP, Akopian AN, et al. PAR-2 agonists activate trigeminal nociceptors and induce functional competence in the delta opioid receptor. Pain. 2006;125(1-2):114-24. PubMed · DOI

101. Aita M, Byers MR, Chavkin C, Xu M. Trigeminal injury causes kappa opioid-dependent allodynic, glial and immune cell responses in mice. Molecular pain. 2010;6:8. PubMed · PMC · DOI

102. Russell-Randall KR, Dortch-Carnes J. Kappa opioid receptor localization and coupling to nitric oxide production in cells of the anterior chamber. Investigative ophthalmology & visual science. 2011;52(8):5233-9. PubMed · PMC · DOI

103. Joubert F, Guerrero-Moreno A, Fakih D, Reboussin E, Gaveriaux-Ruff C, Acosta MC, et al. Topical treatment with a mu opioid receptor agonist alleviates corneal allodynia and corneal nerve sensitization in mice. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. 2020;132:110794. PubMed · DOI

104. Pozo MA, Gallego R, Gallar J, Belmonte C. Blockade by calcium antagonists of chemical excitation and sensitization of polymodal nociceptors in the cat’s cornea. The Journal of physiology. 1992;450:179-89. PubMed · PMC · DOI

105. Chen X, Gallar J, Belmonte C. Reduction by antiinflammatory drugs of the response of corneal sensory nerve fibers to chemical irritation. Investigative ophthalmology & visual science. 1997;38(10):1944-53. PubMed

106. Kenchegowda S, Bazan HEP. Significance of lipid mediators in corneal injury and repair. Journal of lipid research. 2010;51(5):879-91. PubMed · PMC · DOI

107. Flitter BA, Fang X, Matthay MA, Gronert K. The potential of lipid mediator networks as ocular surface therapeutics and biomarkers. The ocular surface. 2021;19:104-114. PubMed · PMC · DOI

108. Jaanus SD. Oral and topical antihistamines: pharmacologic properties and therapeutic potential in ocular allergic disease. Journal of the American Optometric Association. 1998;69(2):77-87. PubMed

109. de Castro F, Silos-Santiago I, de Armentia ML, Barbacid M, Belmonte C. Corneal innervation and sensitivity to noxious stimuli in trkA knockout mice. The European journal of neuroscience. 1998;10(1):146-52. PubMed · DOI

110. Li B, Tian Y, Wang S. The correlation of cytokines and sensory hypersensitivity in mild dry eye patients characterized by symptoms outweighing signs. Molecular vision. 2020;26:359-369. PubMed · PMC

111. Blanco-Vázquez M, Vázquez A, Fernández I, Novo-Diez A, Martínez-Plaza E, García-Vázquez C, et al. Inflammation-related molecules in tears of patients with chronic ocular pain and dry eye disease. Experimental eye research. 2022;219:109057. PubMed · DOI

112. Yun H, Moghbeli K, Gerges PH, Cisney RN, Yoshida M, Hawse WF, et al. The production of the chemokine CCL2 by corneal sensory neurons initiates anti-viral immunity at the cornea and trigeminal ganglion. Cell reports. 2026;45(1):116693. PubMed · PMC · DOI

113. Katagiri A, Tsubota K, Mikuzuki L, Nakamura S, Toyofuku A, Kato T, et al. Tear secretion by Diquafosol suppresses the excitability of trigeminal brainstem nuclear complex neurons by reducing excessive P2Y2 expression in the trigeminal ganglion in dry eye rats. Neuroscience research. 2023;191:66-76. PubMed · DOI

114. Aiello F, Afflitto GG, Li JPO, Martucci A, Cesareo M, Nucci C. CannabinEYEds: The Endocannabinoid System as a Regulator of the Ocular Surface Nociception, Inflammatory Response, Neovascularization and Wound Healing. Journal of clinical medicine. 2020;9(12). PubMed · PMC · DOI

115. Pham TL, Bazan HEP. Docosanoid signaling modulates corneal nerve regeneration: effect on tear secretion, wound healing, and neuropathic pain. Journal of lipid research. 2021;62:100033. PubMed · PMC · DOI

116. Bazan HEP, Pham TL. A new R,R-RvD6 isomer with protective actions following corneal nerve injury. Prostaglandins & other lipid mediators. 2024;170:106802. PubMed · PMC · DOI

117. Uusitalo H, Krootila K, Palkama A. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) immunoreactive sensory nerves in the human and guinea pig uvea and cornea. Experimental eye research. 1989;48(4):467-75. PubMed · DOI

118. Jones MA, Marfurt CF. Peptidergic innervation of the rat cornea. Experimental eye research. 1998;66(4):421-35. PubMed · DOI

119. Sullivan C, Lee J, Bushey W, Demers D, Dinsdale S, Lowe K, et al. Evidence for a phenotypic switch in corneal afferents after lacrimal gland excision. Experimental eye research. 2022;218:109005. PubMed · PMC · DOI

120. Ma L, Yang L, Wang X, Zhao L, Bai X, Qi X, et al. CGRP Released by Corneal Sensory Nerve Maintains Tear Secretion of the Lacrimal Gland. Investigative ophthalmology & visual science. 2024;65(4):30. PubMed · PMC · DOI

121. Zidan AA, Zhu S, Elbasiony E, Najafi S, Lin Z, Singh RB, et al. Topical application of calcitonin gene-related peptide as a regenerative, antifibrotic, and immunomodulatory therapy for corneal injury. Communications biology. 2024;7(1):264. PubMed · PMC · DOI

122. Bignami F, Rama P, Ferrari G. Substance P and its Inhibition in Ocular Inflammation. Current drug targets. 2016;17(11):1265-74. PubMed · DOI

123. Vitar RML, Rama P, Ferrari G. The two-faced effects of nerves and neuropeptides in corneal diseases. Progress in retinal and eye research. 2022;86:100974. PubMed · DOI

124. Liu J, Huang S, Yu R, Chen X, Li F, Sun X, et al. TRPV1+ sensory nerves modulate corneal inflammation after epithelial abrasion via RAMP1 and SSTR5 signaling. Mucosal immunology. 2022;15(5):867-881. PubMed · DOI

125. Wu M, Hill LJ, Downie LE, Chinnery HR. Neuroimmune crosstalk in the cornea: The role of immune cells in corneal nerve maintenance during homeostasis and inflammation. Progress in retinal and eye research. 2022;91:101105. PubMed · DOI

126. Yu FSX, Lee PSY, Yang L, Gao N, Zhang Y, Ljubimov AV, et al. The impact of sensory neuropathy and inflammation on epithelial wound healing in diabetic corneas. Progress in retinal and eye research. 2022;89:101039. PubMed · PMC · DOI

127. Gandhi S, Shokravi A, Buhrow S, Balas M. Specialized Pro-Resolving Mediators at the Ocular Surface: Biosynthesis, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Biology. 2026;15(14). PubMed · PMC · DOI

128. Nicolle P, Liang H, Reboussin E, Rabut G, Warcoin E, Brignole-Baudouin F, et al. Proinflammatory Markers, Chemokines, and Enkephalin in Patients Suffering from Dry Eye Disease. International journal of molecular sciences. 2018;19(4). PubMed · PMC · DOI

129. Goazigo ARL, Poras H, Ben-Dhaou C, Ouimet T, Baudouin C, Wurm M, et al. Dual enkephalinase inhibitor PL265: a novel topical treatment to alleviate corneal pain and inflammation. Pain. 2019;160(2):307-321. PubMed · DOI

130. Ozdogan S, Sonmez C, Yolcu D, Gungormus M. Tear Opiorphin Levels in Ocular Pain Caused by Corneal Foreign Body. Cornea. 2020;39(11):1377-1380. PubMed · DOI

131. Puri S, Kenyon BM, Hamrah P. Immunomodulatory Role of Neuropeptides in the Cornea. Biomedicines. 2022;10(8). PubMed · PMC · DOI

132. Zhang Y, Zhang H, Zhu X, Ye H, Yang K, Zhou X, et al. Tear neuropeptides are associated with clinical symptoms and signs of dry eye patients. Annals of medicine. 2025;57(1):2451194. PubMed · PMC · DOI

133. Shokirova H, Inomata T, Saitoh T, Zhu J, Fujio K, Okumura Y, et al. Topical administration of the kappa opioid receptor agonist nalfurafine suppresses corneal neovascularization and inflammation. Scientific reports. 2021;11(1):8647. PubMed · PMC · DOI

134. Joubert F, Acosta MDC, Gallar J, Fakih D, Sahel JA, Baudouin C, et al. Effects of corneal injury on ciliary nerve fibre activity and corneal nociception in mice: A behavioural and electrophysiological study. European journal of pain (London, England). 2019;23(3):589-602. PubMed · DOI

135. Dieckmann G, Borsook D, Moulton E. Neuropathic corneal pain and dry eye: a continuum of nociception. The British journal of ophthalmology. 2022;106(8):1039-1043. PubMed · DOI

136. Bargagna-Mohan P, Schultz G, Rheaume B, Trakhtenberg EF, Robson P, Pal-Ghosh S, et al. Corneal nonmyelinating Schwann cells illuminated by single-cell transcriptomics and visualized by protein biomarkers. Journal of neuroscience research. 2021;99(3):731-749. PubMed · PMC · DOI

137. Toh CJL, Liu C, Lee IXY, Lin MTY, Tong L, Liu YC. Clinical associations of corneal neuromas with ocular surface diseases. Neural regeneration research. 2024;19(1):140-147. PubMed · PMC · DOI

138. Ruiz-Lozano RE, Soifer M, Zemborain ZZ, Azar NS, Quiroga-Garza ME, Murillo S, et al. Deep-learning based analysis of in-vivo confocal microscopy images of the subbasal corneal nerve plexus’ inferior whorl in patients with neuropathic corneal pain and dry eye disease. The ocular surface. 2024;34:241-246. PubMed · PMC · DOI

139. Liu T, Tang Q, Hendricks RL. Inflammatory infiltration of the trigeminal ganglion after herpes simplex virus type 1 corneal infection. Journal of virology. 1996;70(1):264-71. PubMed · PMC · DOI

140. Luna C, Quirce S, Aracil-Marco A, Belmonte C, Gallar J, Acosta MC. Unilateral Corneal Insult Also Alters Sensory Nerve Activity in the Contralateral Eye. Frontiers in medicine. 2021;8:767967. PubMed · PMC · DOI

141. Meng ID, Hu JW, Benetti AP, Bereiter DA. Encoding of corneal input in two distinct regions of the spinal trigeminal nucleus in the rat: cutaneous receptive field properties, responses to thermal and chemical stimulation, modulation by diffuse noxious inhibitory controls, and projections to the parabrachial area. Journal of neurophysiology. 1997;77(1):43-56. PubMed · DOI

142. Meng ID, Hu JW, Bereiter DA. Parabrachial area and nucleus raphe magnus inhibition of corneal units in rostral and caudal portions of trigeminal subnucleus caudalis in the rat. Pain. 2000;87(3):241-251. PubMed · DOI

143. Hirata H, Hu JW, Bereiter DA. Responses of medullary dorsal horn neurons to corneal stimulation by CO(2) pulses in the rat. Journal of neurophysiology. 1999;82(5):2092-107. PubMed · DOI

144. Aicher SA, Hermes SM, Hegarty DM. Corneal afferents differentially target thalamic- and parabrachial-projecting neurons in spinal trigeminal nucleus caudalis. Neuroscience. 2013;232:182-93. PubMed · PMC · DOI

145. Kurose M, Meng ID. Corneal dry-responsive neurons in the spinal trigeminal nucleus respond to innocuous cooling in the rat. Journal of neurophysiology. 2013;109(10):2517-22. PubMed · PMC · DOI

146. Zhang J, Lin H, Li F, Wu K, Yang S, Zhou S. Involvement of endoplasmic reticulum stress in trigeminal ganglion corneal neuron injury in dry eye disease. Frontiers in molecular neuroscience. 2023;16:1083850. PubMed · PMC · DOI

147. Xu R, Zhang YW, Gu Q, Yuan TJ, Fan BQ, Xia JM, et al. Alteration of neural activity and neuroinflammatory factors in the insular cortex of mice with corneal neuropathic pain. Genes, brain, and behavior. 2023;22(2):e12842. PubMed · PMC · DOI

148. Ortug A, Reyes N, Galor A, Valdes-Arias D, Karakoleva E, Talbert C, et al. Microstructural alterations of the trigeminal ganglion in chronic ocular surface pain patients: A diffusion MRI study. NeuroImage. 2025;317:121309. PubMed · PMC · DOI

149. Haddad EN, Amin RS, Nero N, Hogue O, Rao S, Sayegh RR, et al. A systematic review and narrative synthesis of functional neuroimaging studies for chronic ocular surface pain. Survey of ophthalmology. 2026. PubMed · DOI

150. Launay PS, Reboussin E, Liang H, Kessal K, Godefroy D, Rostene W, et al. Ocular inflammation induces trigeminal pain, peripheral and central neuroinflammatory mechanisms. Neurobiology of disease. 2016;88:16-28. PubMed · DOI

151. Seyed-Razavi Y, Kenyon BM, Qiu F, Harris DL, Hamrah P. A novel animal model of neuropathic corneal pain-the ciliary nerve constriction model. Frontiers in neuroscience. 2023;17:1265708. PubMed · PMC · DOI

152. Wu J, Yuan T, Fu D, Xu R, Zhang W, Li S, et al. An experimental model for primary neuropathic corneal pain induced by long ciliary nerve ligation in rats. Pain. 2024;165(6):1391-1403. PubMed · DOI

153. Pizzano M, Vereertbrugghen A, Gomez MJM, Bernatowiez J, Aguilar DV, Sabbione F, et al. A transient receptor potential vanilloid 1-dependent corneal-trigeminal neuroinflammatory circuit promotes corneal neuropathy. Experimental & molecular medicine. 2026;58(2):605-621. PubMed · PMC · DOI

154. Dieckmann G, Goyal S, Hamrah P. Neuropathic Corneal Pain: Approaches for Management. Ophthalmology. 2017;124(11S):S34-S47. PubMed · PMC · DOI

155. Guerrero-Moreno A, Liang H, Moreau N, Luzu J, Rabut G, Parsadaniantz SM, et al. Corneal Nerve Abnormalities in Painful Dry Eye Disease Patients. Biomedicines. 2021;9(10). PubMed · PMC · DOI

156. Liu C, Lin MTY, Lee IXY, Wong JHF, Lu D, Lam TC, et al. Neuropathic Corneal Pain: Tear Proteomic and Neuromediator Profiles, Imaging Features, and Clinical Manifestations. American journal of ophthalmology. 2024;265:6-20. PubMed · DOI

157. Gunter C, Jiang CL, Zeimantz SO, Hegarty DM, Morgans CW, Largent-Milnes TM, et al. Activating transcription factor 3 (ATF3) and calcitonin gene-related peptide (CGRP) increase in trigeminal ganglion neurons in female rats after photorefractive keratectomy (PRK)-like corneal abrasion. Neurobiology of pain (Cambridge, Mass.). 2024;16:100165. PubMed · PMC · DOI

158. Stepp MA, Tadvalkar G, Hakh R, Pal-Ghosh S. Corneal epithelial cells function as surrogate Schwann cells for their sensory nerves. Glia. 2017;65(6):851-863. PubMed · PMC · DOI

159. Yam GHF, Williams GP, Setiawan M, Yusoff NZBM, Lee XW, Htoon HM, et al. Nerve regeneration by human corneal stromal keratocytes and stromal fibroblasts. Scientific reports. 2017;7:45396. PubMed · PMC · DOI

160. Datta A, Orallo GK, Nelson N. Corneal sensory nerve loss induced by repeated subconjunctival and topical bupivacaine disrupts tear secretion and enhances bacterial adhesion via neuropeptide modulation. PloS one. 2025;20(8):e0329112. PubMed · PMC · DOI

161. Flandrin O, Yang Y, Abboud S, Kumar NG, Datta A, Jedel E, et al. TRPV1 Defends the Healthy Murine Cornea against Staphylococcus aureus Adhesion Independently of Sensory Nerve Firing. bioRxiv : the preprint server for biology. 2025. PubMed · PMC · DOI

162. Niederkorn JY. “Corneal Nerves, CD11c+ Dendritic Cells and Their Impact on Ocular Immune Privilege”. Frontiers in immunology. 2021;12:701935. PubMed · PMC · DOI

163. Littleton S, Jacob EM, Chen Y, O’Koren EG, Reyes NJ, Matthew R, et al. The Cornea Harbors a Tricellular Neuro-Immune Niche that Underpins Touch Sensation. bioRxiv : the preprint server for biology. 2025. PubMed · PMC · DOI

164. Acosta MC, Peral A, Luna C, Pintor J, Belmonte C, Gallar J. Tear secretion induced by selective stimulation of corneal and conjunctival sensory nerve fibers. Investigative ophthalmology & visual science. 2004;45(7):2333-6. PubMed · DOI

165. Yang T, Zhou Y, Ma B, Duan H, Liu R, Zhao L, et al. Elevated Neuropeptides in Dry Eye Disease and Their Clinical Correlations. Cornea. 2023;42(5):557-564. PubMed · DOI

166. Vitar RML, Bonelli F, Rama P, Ferrari G. Immunity and pain in the eye: focus on the ocular surface. Clinical and experimental immunology. 2022;207(2):149-163. PubMed · PMC · DOI

167. Alam J, Yaman E, Silva GCV, Chen R, de Paiva CS, Stepp MA, et al. Single cell analysis of short-term dry eye induced changes in cornea immune cell populations. Frontiers in medicine. 2024;11:1362336. PubMed · PMC · DOI

168. Stepp MA, Pal-Ghosh S. Corneal Sensory Nerves and Corneal Epithelial Cells Are in a Codependent Relationship. Eye & contact lens. 2026;52(8):332-337. PubMed · DOI

169. Li Z, Li J. Sensory-secretory neuroimmune circuits of the ocular surface. Experimental eye research. 2026;271:111183. PubMed · DOI

170. Wenk NH, Nannenga NM, Honda NC. Effect of morphine sulphate eye drops on hyperalgesia in the rat cornea. Pain. 2003;105(3):455-465. PubMed · DOI

171. Stiles J, Honda CN, Krohne SG, Kazacos EA. Effect of topical administration of 1% morphine sulfate solution on signs of pain and corneal wound healing in dogs. American journal of veterinary research. 2003;64(7):813-8. PubMed · DOI

172. Ichikawa H, Schulz S, Höllt V, Sugimoto T. Delta-opioid receptor-immunoreactive neurons in the rat cranial sensory ganglia. Brain research. 2005;1043(1-2):225-30. PubMed · DOI

173. Totuk OMG, Yildiz E, Mollica A, Kabadayi K, Sahin A. The opioid peptide biphalin modulates human corneal epithelial wound healing in vitro. Journal francais d’ophtalmologie. 2021;44(9):1403-1412. PubMed · DOI

174. Dieckmann G, Ozmen MC, Cox SM, Engert RC, Hamrah P. Low-dose naltrexone is effective and well-tolerated for modulating symptoms in patients with neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2021;20:33-38. PubMed · PMC · DOI

175. McLaughlin PJ, Sassani JW, Klocek MS, Zagon IS. Diabetic keratopathy and treatment by modulation of the opioid growth factor (OGF)-OGF receptor (OGFr) axis with naltrexone: a review. Brain research bulletin. 2010;81(2-3):236-47. PubMed · PMC · DOI

176. Diaz D, Sassani JW, Zagon IS, McLaughlin PJ. Reversal of Diabetic Dry Eye by Topical Opioid Receptor Blockade Follows Dual Pathways. Investigative ophthalmology & visual science. 2025;66(3):24. PubMed · PMC · DOI

177. Hirata H, Takeshita S, Hu JW, Bereiter DA. Cornea-responsive medullary dorsal horn neurons: modulation by local opioids and projections to thalamus and brain stem. Journal of neurophysiology. 2000;84(2):1050-61. PubMed · DOI

178. Selbach JM, Buschnack SH, Steuhl KP, Kremmer S, Muth-Selbach U. Substance P and opioid peptidergic innervation of the anterior eye segment of the rat: an immunohistochemical study. Journal of anatomy. 2005;206(3):237-42. PubMed · PMC · DOI

179. Nagaoka S, Takai Y, Kiyoi T, Masuoka T. Tramadol Eye Drop Reduces Ocular Nocifensive Behavior Not Primarily Mediated by μ-Opioid Receptor Activation in a Rat Dry Eye Model. Biological & pharmaceutical bulletin. 2026;49(5):794-801. PubMed · DOI

180. Zagon IS, Ruth TB, Leure-duPree AE, Sassani JW, McLaughlin PJ. Immunoelectron microscopic localization of the opioid growth factor receptor (OGFr) and OGF in the cornea. Brain research. 2003;967(1-2):37-47. PubMed · DOI

181. Zagon IS, Sassani JW, McLaughlin PJ. Reepithelialization of the human cornea is regulated by endogenous opioids. Investigative ophthalmology & visual science. 2000;41(1):73-81. PubMed

182. Sassani JW, Zagon IS, McLaughlin PJ. Opioid growth factor modulation of corneal epithelium: uppers and downers. Current eye research. 2003;26(5):249-62. PubMed · DOI

183. Duan X, Ju M, Liu X, Hu J. Efficacy and safety of transient receptor potential channel modulators for dry eye: A systematic review and meta-analysis. Contact lens & anterior eye : the journal of the British Contact Lens Association. 2025;48(3):102347. PubMed · DOI