Capítulo 33. Pronóstico, seguimiento y controversias del dolor corneal persistente

CAPÍTULO 33 Sección VI Dolor neuropático corneal y dolor ocular persistente

Sinopsis

El pronóstico del dolor corneal persistente no cabe en una cifra única. Bajo ese rótulo conviven dolor después de cirugía refractiva o catarata, síntomas graves de ojo seco, lesión infecciosa o traumática, queratopatía neurotrófica dolorosa, enfermedad sistémica de fibra fina y cuadros en los que una córnea aparentemente tranquila sigue participando en una red trigeminal amplificada. Cada población utiliza criterios, denominadores y horizontes distintos. Por eso, preguntar «¿cuánto tarda en curarse?» exige primero aclarar qué se ha definido como caso, desde cuándo se cuenta, qué tratamientos se administraron y qué desenlace se considera curación. Las revisiones clínicas coinciden en la escasez de datos longitudinales específicos, pero esa incertidumbre no significa ausencia de trayectorias favorables ni justifica promesas deterministas 1.

La cirugía refractiva aporta la observación prospectiva más ordenada. En una cohorte de 109 personas, 12 —el 11%— comunicaron dolor de al menos 3/10 tanto a tres como a seis meses. Dolor preoperatorio, puntuación depresiva, antialérgicos orales y dolor del primer día se asociaron con persistencia; los signos de disfunción lagrimal medidos no lo hicieron 2. Estos resultados identifican señales, no una calculadora individual. Solo hubo 12 eventos, algunos intervalos fueron muy amplios y el modelo no fue validado fuera de la cohorte. Otra cohorte de 100 ojos encontró dolor neuropático en 13,3% después de SMILE y 10,5% después de LASIK y relacionó el desenlace con miopía o métricas nerviosas basales según la técnica 3. La diferencia de predictores entre técnicas puede ser biológica; también puede reflejar pocos casos, múltiples análisis y optimismo de muestra.

La evolución tardía tampoco es sinónimo de invariabilidad. Veintitrés pacientes con dolor neuropático y síntomas persistentes posrefractivos fueron reevaluados tras una media de 4,83 años: mejoraron OSDI, ansiedad, depresión y tinción, mientras sensibilidad y parámetros del plexo subbasal permanecieron sin cambios 4. La lectura prudente no es «los nervios no importan» ni «la mejoría fue psicológica». El estudio muestra desacoplamiento entre dominios y no puede separar historia natural, tratamiento, adaptación, regresión a la media y cambios vitales. En seguimiento clínico, una persona puede recuperar lectura y tolerancia luminosa sin normalizar IVCM; otra puede mostrar regeneración sin alivio proporcional.

Después de catarata, dos cohortes comunicaron síntomas tipo ojo seco persistentes alrededor de 32% a seis meses, con asociaciones que incluyeron dolor no ocular, sexo, autoinmunidad o medicación 5, 6. Un análisis de AREDS, con otra selección, otro umbral y seguimiento medio de 18,4 meses, estimó 13% y no identificó predictores significativos 7. Las cifras no miden la misma entidad: «síntoma tipo ojo seco» no confirma neuropatía corneal y excluir dolor basal modifica el denominador. Su valor reside en recordar que el dolor posquirúrgico persistente existe y que la definición determina el tamaño aparente del problema.

El seguimiento útil comienza por separar dominios. Una escala numérica registra intensidad; OPAS añade interferencia, agravantes y dolor no ocular; NPSI-Eye organiza cualidades neuropáticas; COP-Q fue diseñado para síntomas e impacto del dolor ocular crónico 8, 9, 10. Ninguno demuestra etiología. OSDI y DEQ-5 miden síntomas de superficie, no lesión somatosensorial. Tinción, estabilidad lagrimal, sensibilidad y microscopía confocal describen tejidos o funciones, no la experiencia completa. La batería mínima debe responder a una pregunta clínica y repetirse con el mismo instrumento, versión y periodo de recuerdo.

La diferencia entre cambio y ruido es central. El dolor fluctúa con luz, viento, sueño, migraña, actividad, atención y exposición tópica. Una mejor puntuación después de iniciar un tratamiento puede representar beneficio verdadero, variación natural, expectativa o regresión a la media. La diferencia mínima clínicamente importante de OSDI, estimada en ojo seco, no se convierte en umbral de respuesta del dolor neuropático. No se identificó un MCID validado específicamente para DNC, ni una impresión global validada propia de la entidad. Mientras falten, conviene combinar una medida de dolor con una actividad acordada, impresión del paciente, uso de rescate y seguridad.

IVCM plantea la controversia más visible. Un estudio pequeño encontró microneuromas en todos los pacientes con DNC y en ningún comparador; otra cohorte los observó también en personas sin el fenotipo, y una revisión sistemática documentó definiciones inconsistentes y posible confusión con penetraciones nerviosas fisiológicas 11, 12, 13. La resolución no consiste en escoger el resultado más atractivo. Requiere definición preregistrada, adquisición fija, lectores enmascarados, comparadores de espectro amplio y validación multicéntrica. Hasta entonces, un microneuroma puede apoyar lesión o regeneración en un contexto concordante; no confirma pronóstico, no predice respuesta y su ausencia no excluye dolor neuropático.

Periferización y centralización tampoco son estaciones de una vía única. La entrada periférica puede disminuir, reaparecer o coexistir con ganancia central; la migraña puede amplificar fotoalodinia sin abolir la córnea como generador. El anestésico tópico es una perturbación breve, no una prueba de destino: alivio apoya dependencia superficial durante esa ventana, y dolor residual admite cobertura incompleta, entrada palpebral u orbitaria, activación retinotrigeminal o amplificación. Estudios de aftersensations remotas, QST y fMRI muestran señales de procesamiento central en grupos, pero no una frontera diagnóstica individual. Los clústeres y modelos deben considerarse exploratorios hasta replicación.

Las series terapéuticas deben leerse como pronóstico condicionado. Suero autólogo, membrana amniótica, nortriptilina, naltrexona a dosis baja, gabapentina, estimulación y toxina botulínica han producido mejorías en cohortes seleccionadas, pero predominan diseños retrospectivos, cointervenciones, pérdidas y definiciones variables. Responder mientras se usa una intervención no demuestra modificación de enfermedad. Esa afirmación exigiría duración, comparador, mantenimiento después de retirar y coherencia entre dolor, función y mecanismo. El resultado negativo también importa: abandono por toxicidad, recaída después de una respuesta breve o persistencia pese a mejoría de signos definen la eficacia real.

El sistema opioide ocular ocupa aquí una frontera pronóstica y de investigación, no un escalón terapéutico adicional. En ratón, antagonistas opioides desenmascararon hipersensibilidad latente después de lesión, mientras agonismo MOP periférico redujo alodinia y sensibilización 14, 15. Estos modelos sugieren que el tono opioide puede modular la expresión del dolor; no prueban una fase humana silenciosa ni permiten predecir recaída. El eje OGF–OGFr es distinto: bloquearlo puede modificar reparación, lágrima y sensibilidad en diabetes animal 16, 17. Ninguno de esos desenlaces equivale a analgesia humana. La agenda correcta debe separar MOP/DOP/KOP/NOP, exposición sistémica a opioides, naltrexona oral o tópica y OGF–OGFr por especie, tejido, vía, tiempo y resultado.

El pronóstico más honesto es condicional. Puede decirse que existe capacidad de mejoría incluso tras años, que el curso suele ser irregular y que no hay una prueba única capaz de anticipar la trayectoria. También debe decirse que dolor basal, dolor agudo intenso, comorbilidad y algunas señales nerviosas o moleculares merecen vigilancia, sin convertirlas en destino. El seguimiento transforma incertidumbre en información cuando repite medidas comparables, reconstruye exposición real, reabre el diagnóstico ante cambios y toma decisiones preespecificadas. Una monografía de referencia debe enseñar tanto a medir lo conocido como a no fingir certeza donde todavía falta.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Diferenciar incidencia, prevalencia, persistencia, cronificación, remisión, recaída y respuesta.
2. Comparar estudios pronósticos conservando definición, denominador, horizonte y pérdidas.
3. Distinguir un factor asociado de un predictor individual validado.
4. Explicar el curso posrefractivo y poscatarata sin fusionar fenotipos no equivalentes.
5. Comunicar un pronóstico condicional sin prometer curación ni irreversibilidad.
6. Construir una batería mínima de seguimiento centrada en dolor, función y seguridad.
7. Elegir entre NRS/VAS, OPAS, NPSI-Eye, COP-Q, OSDI y DEQ-5 según el constructo.
8. Interpretar fiabilidad, respuesta al cambio y MCID sin intercambiarlos.
9. Distinguir cambio clínico de fluctuación, error y regresión a la media.
10. Revaluar exposición, adherencia, cointervenciones, toxicidad y rescate.
11. Interpretar estesiometría e IVCM longitudinales sin confundir estructura, función y dolor.
12. Explicar por qué microneuromas no son actualmente patognomónicos ni pronósticos.
13. Presentar periferización y centralización como predominancias dinámicas.
14. Interpretar anestésico, aftersensations, QST y fMRI como piezas, no veredictos.
15. Diferenciar respuesta sintomática de modificación de enfermedad.
16. Formular controversias como preguntas resolubles y conductas prudentes.
17. Especificar población, estimando, comparador, desenlaces y eventos intercurrentes de un ensayo.
18. Incorporar prioridades de pacientes, datos ausentes, equidad y daños al diseño.
19. Separar MOP/DOP/KOP/NOP, opioides sistémicos y OGF–OGFr en la agenda pronóstica.
20. Priorizar estudios capaces de validar biomarcadores y modelos predictivos.

Terminología

Historia natural. Curso observado de una condición sin atribuirlo a una intervención concreta. En cohortes tratadas, rara vez puede aislarse por completo.

Factor pronóstico. Variable asociada con un desenlace futuro entre personas con una condición definida. No implica causalidad ni utilidad individual.

Modelo predictivo. Combinación de variables destinada a estimar riesgo individual. Requiere desarrollo adecuado, calibración, discriminación y validación externa.

Trayectoria. Patrón de cambio a través de múltiples tiempos; no se deduce de dos medidas aisladas.

Persistencia. Presencia del desenlace en un tiempo predefinido. Debe especificar si exige continuidad o solo presencia puntual.

Remisión. Ausencia o reducción sostenida por debajo de un umbral acordado. No equivale necesariamente a normalización biológica.

Recaída. Reaparición después de remisión definida. Exige documentar el intervalo libre o de baja carga.

Respuesta. Cambio clínico durante una exposición. Puede existir sin remisión y no demuestra modificación de enfermedad.

Modificación de enfermedad. Cambio duradero de un proceso causal que persiste más allá del control contingente; requiere evidencia más fuerte que un antes–después.

Responsividad. Capacidad de un instrumento para detectar cambio en el constructo que pretende medir.

MCID. Diferencia mínima clínicamente importante; depende de población, medida, ancla y gravedad basal.

Estimando. Pregunta precisa sobre el efecto de una intervención que define población, variable, tratamiento de eventos intercurrentes y resumen poblacional.

Evento intercurrente. Acontecimiento posterior al inicio —rescate, suspensión, cirugía, toxicidad o cambio diagnóstico— que afecta la interpretación o existencia del desenlace.

Periferización/centralización. Predominio probabilístico de mecanismos periféricos o centrales; no implica compartimentos puros ni secuencia obligatoria.

Biomarcador pronóstico. Medida que aporta información futura reproducible e incremental. Una diferencia transversal o una AUC de desarrollo no bastan.

FIG-CH33-01 — Trayectorias posibles del dolor corneal persistente

INTENSIDAD / IMPACTO
alto  ──╮ cronificación estable ─────────────────────
       ╰─╮
         ╰── fluctuación ─╮──╭──╮──╭──────────────
                           ╰──╯  ╰──╯
medio ───── mejoría lenta ─────────╲_______________
                                    ╲ recaída ─╮
bajo  ───── remisión ──────────────────────────╰────
       lesión   3 m      6 m       1 a        años

TRATAMIENTO, EXPOSICIÓN, PÉRDIDAS Y CAMBIO DE MEDIDA SE SUPERPONEN

Lectura: una curva observada no identifica por sí sola historia natural ni efecto terapéutico. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

CH-33.01 Historia natural, pronóstico y cronificación

Empezar por el estimando, no por el porcentaje

El mismo paciente puede ser contado de cuatro maneras: como incidencia de dolor nuevo entre personas sin dolor basal; como prevalencia de dolor en una visita; como persistencia si supera un umbral a tres y seis meses; o como cronificación si existe continuidad, impacto funcional y duración suficiente. Si una cohorte acepta dolor preoperatorio y otra lo excluye, sus porcentajes responden a preguntas distintas. Si una utiliza NRS y otra DEQ-5, ni siquiera el constructo es idéntico. Esta precisión no es un refinamiento estadístico: determina qué se comunica en consulta.

La literatura específica de DNC se compone de cohortes posquirúrgicas, series de referencia y estudios de ojo seco doloroso. Las series describen bien la diversidad, el retraso diagnóstico y la necesidad de combinaciones, pero exageran la gravedad aparente por selección. Una serie pos-LASIK de 18 pacientes estimó una frecuencia de aproximadamente uno por 900 procedimientos del propio centro y un inicio medio de 9,6 meses 18. La cifra no debe trasladarse a una población porque depende de reconocimiento, derivación, continuidad de registros y definición retrospectiva. Su mensaje robusto es otro: el inicio puede ser tardío y un control precoz normal no elimina la posibilidad futura.

Una cohorte prospectiva ofrece denominador, pero no resuelve todo. En los 109 pacientes ya descritos, dolor basal, PHQ-9, antialérgicos y dolor agudo se asociaron con persistencia. El OR de antialérgico fue 13,6 con IC 95% 2,1–89,3; esa amplitud expresa inestabilidad, no una contraindicación automática. El PHQ-9 puede representar vulnerabilidad compartida, sueño, atención al síntoma o respuesta a dolor previo; no prueba que la depresión cause el daño corneal. Los signos negativos tampoco excluyen superficie: una medida puntual puede no capturar evaporación, exposición o sensibilidad química.

El dolor agudo merece vigilancia sin fatalismo. En 251 personas, 67% comunicó dolor de al menos 3/10 el primer día tras cirugía refractiva; dolor basal y etnia hispana se asociaron con el desenlace agudo 19. Un episodio intenso eleva la atención clínica porque en otras cirugías el dolor agudo predice persistencia, y en la cohorte de 109 se relacionó con el desenlace a seis meses. No convierte a dos tercios de los pacientes en futuros casos crónicos. La mayoría mejora, y el valor del día 1 es permitir analgesia, revisar epitelio y registrar una línea temporal.

TAB-CH33-01 — Estudios que informan historia natural o persistencia

población	definición/horizonte	resultado principal	interpretación permitida	límite dominante
109 LASIK/PRK	NRS ≥3 a 3 y 6 meses	11% persistente	riesgo posrefractivo bajo esa definición	12 eventos, modelo no validado
100 ojos SMILE/LASIK	OPAS/NCP a un año	13,3%/10,5%	frecuencia por técnica en una cohorte	unidad ojo, pocos eventos
23 NOP-DE posrefractivo	dos visitas, 4,83 años	síntomas mejoran; nervios estables	desacoplamiento longitudinal	selección y tratamientos
86 poscatarata	DEQ-5 ≥6 a 6 meses	32%	síntomas tipo ojo seco persistentes	varones y un centro
AREDS poscatarata	dolor crónico a 18,4 meses	13%	estimando tardío alternativo	selección y definición distinta
120 veteranos	DEQ-5 grave a un año	74,2% persiste si grave basal	trayectoria de síntomas	no DNC confirmada

Procedencia: elaboración original a partir de las cohortes citadas. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Cirugía refractiva: señales útiles y predicción todavía inmadura

La cohorte SMILE/LASIK añadió imagen y biología. Mayor equivalente esférico fue señal después de SMILE; menor densidad y longitud nerviosa basales, después de LASIK. Un corte de miopía mayor de −8 D se asoció con OR 9,57, pero el umbral se eligió y evaluó en la misma muestra. Aplicarlo como veto quirúrgico convertiría exploración en norma. Para ser clínico, el modelo debe conservar rendimiento en otros centros, comunicar calibración, mejorar decisiones sobre la historia y demostrar que la acción propuesta beneficia más de lo que restringe.

La proteómica ofrece una promesa semejante. En personas sin dolor basal, un modelo de cuatro proteínas preoperatorias clasificó dolor a tres meses con AUC 0,87 en su muestra de desarrollo 20. AUC describe ordenación, no probabilidad bien calibrada; puede caer al cambiar laboratorio, técnica, población o prevalencia. Las proteínas medidas después de que aparece el dolor son todavía más difíciles: pueden ser causa, consecuencia, marcador inflamatorio, respuesta al tratamiento o coincidencia 21. Antes de hablar de «test de riesgo» hacen falta réplica externa, protocolo preanalítico, umbral fijo, calibración y utilidad incremental sobre dolor basal y clínica.

Los hallazgos genéticos son estratégicos para mecanismo y modestos para pronóstico. Variantes de Nav1.7, Nav1.8 o TRPM8 se han descrito en familias o casos seleccionados y algunas producen hiperexcitabilidad en sistemas experimentales 22, 23, 24. No se conoce la penetrancia en población quirúrgica ni cuánto añaden a la historia. Un análisis de 21 casos puede descubrir hipótesis, pero no ofrece valor predictivo positivo ni justifica cribado masivo 25. El futuro requiere consorcios, controles expuestos sin dolor, ancestría diversa y validación funcional independiente.

Poscatarata, ojo seco y comorbilidad

En catarata, la heterogeneidad enseña más que una media. La cohorte de 86 personas, mayoritariamente varones, encontró 32% con DEQ-5 ≥6 a seis meses. AREDS excluyó dolor moderado o grave basal y usó otro umbral tardío. La diferencia entre 32% y 13% no debe presentarse como disputa entre estudios, sino como demostración de cuánto influyen definición y denominador. Ninguno asegura que todos los casos sean DNC; ambos justifican preguntar por dolor y función después de una cirugía visualmente exitosa.

Los datos longitudinales de ojo seco amplían contexto. En 120 veteranos, 74,2% de quienes tenían síntomas graves mantuvo gravedad al año y 44,8% de quienes no la tenían progresó. Apnea, puntuación DEQ-5 y PTSD fueron asociaciones multivariables 26. La población —mayor, masculina y veterana— limita generalización. El estudio tampoco demuestra que tratar PTSD o apnea cure el dolor ocular, aunque sí identifica comorbilidades tratables y muestra que el sueño y el dolor no ocular pertenecen al seguimiento.

Un estudio de 31 pacientes con ojo seco encontró síntomas de fibra fina anormales en 38,7%; puntuaciones más graves se asociaron con peor evolución subjetiva a 6–12 meses pese a signos estables 27. Puede existir neuropatía sistémica, amplificación o una carga global que reduce respuesta a tratamiento de superficie. El cuestionario no sustituye neurología, biopsia o QST cuando estén indicados. Su utilidad es impedir que el pronóstico se base exclusivamente en tinción.

Migraña, fibromialgia, ansiedad, depresión y sueño actúan como modificadores y marcadores. En un individuo pueden anteceder al dolor; en otro surgir después de meses de incapacidad e invalidación. La asociación no decide dirección causal. La comunicación correcta es: «estas condiciones pueden aumentar carga y cambiar el plan; tratarlas mejora salud y quizá función, pero no demuestra que sean el origen exclusivo del dolor».

TAB-CH33-02 — De asociación a predicción clínica

hallazgo	evidencia actual	lo que permite	lo que todavía no permite
dolor basal	asociación reproducible posquirúrgica	vigilancia y consentimiento	riesgo personal exacto
dolor agudo intenso	señal temporal	control precoz y seguimiento	destino crónico inevitable
PHQ-9/sueño/dolor no ocular	asociaciones de cohorte	tratar comorbilidad y estratificar	causalidad psicógena
miopía/IVCM basal	un modelo por técnica	hipótesis de susceptibilidad	veto quirúrgico
proteómica lagrimal	AUC de desarrollo	investigación de biomarcadores	prueba clínica validada
variantes de canal	casos + función experimental	plausibilidad biológica	cribado poblacional

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Comunicar el pronóstico

La frase «esto será para siempre» no está respaldada. Tampoco «los nervios se regeneran en tres meses» o «si mejora IVCM se irá el dolor». Una comunicación avanzada puede ser concreta: existe capacidad de mejoría, a veces lenta; la trayectoria es irregular; la superficie, el nervio y las redes centrales no cambian al mismo ritmo; y el plan se evaluará por dolor, función y seguridad. El paciente debe conocer los hitos que obligan a reabrir el diagnóstico: pérdida visual, defecto, inflamación, dolor nocturno nuevo, unilateralidad progresiva, signos neurológicos, cefalea distinta o cambio sistémico.

La incertidumbre compartida no es abandono. Se traduce en un calendario, una batería mínima, un responsable y reglas para continuar, simplificar o retirar. La expectativa terapéutica más útil no es una fecha de curación, sino una serie de decisiones verificables.

Controversia: ¿existe una ventana para evitar cronificación?

La plausibilidad es fuerte: reducir lesión, inflamación y descarga periférica pronto podría limitar plasticidad. Las cohortes muestran asociación entre dolor agudo y persistencia, y los modelos animales describen sensibilización latente. Pero no existe un ensayo humano que demuestre que suero, lente, antiinflamatorio o neuromodulador iniciado en una ventana concreta prevenga centralización. La conducta prudente es tratar pronto una lesión o dolor relevante porque hacerlo alivia y protege; no prometer prevención ni culpabilizar por un diagnóstico tardío.

CH-33.02 Métricas, resultados y reevaluación

Medir para decidir

El seguimiento no debe convertirse en una colección de cuestionarios. Cada medida necesita una decisión asociada. Si la pregunta es si un fármaco reduce dolor espontáneo, bastan una NRS con periodo de recuerdo fijo, una actividad y seguridad. Si se investiga fotoalodinia, se añade una escala de luz o una exposición funcional. Si la preocupación es lesión activa, entran epitelio, inflamación y sensibilidad protectora. IVCM puede ser útil cuando el resultado cambiará la interpretación o para investigación; repetirla sin protocolo ni consecuencia clínica añade coste y variabilidad.

Una batería práctica conserva cuatro planos. El primero es experiencia: intensidad, frecuencia, cualidades y provocadores. El segundo es función: lectura, pantalla, sueño, conducción, trabajo y movilidad. El tercero es biología y seguridad: epitelio, visión, presión cuando proceda, lágrima, sensibilidad y efectos adversos. El cuarto es exposición: qué se utilizó realmente, durante cuánto tiempo y con qué cointervenciones. La ausencia del cuarto plano hace que el cambio sea ininterpretable.

TAB-CH33-03 — Batería mínima de seguimiento

dominio	medida posible	frecuencia orientativa	decisión
dolor espontáneo	NRS/VAS, mismo recuerdo	cada visita o diario breve	beneficio global
cualidades	NPSI-Eye	basal y cambios mayores	fenotipo sintomático
impacto ocular	OPAS o COP-Q	basal y plazo terapéutico	interferencia/función
fotoalodinia	NRS de luz + actividad elegida	según exposición	rehabilitación/filtro
función	minutos de lectura/pantalla, sueño, trabajo	semanal o por visita	relevancia clínica
superficie/seguridad	AV, epitelio, tinción, PIO/defecto según terapia	según riesgo	detener o tratar daño
sensibilidad	mismo estesiómetro y protocolo	cuando cambie conducta	protección y función
exposición	pauta, adherencia, rescate, cointervenciones	siempre	atribución y retirada

Frecuencia: orientativa, no un estándar universal. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Escalas: qué sostienen y qué no

OPAS fue validado inicialmente en 102 pacientes y cubre dolor ocular de 24 horas y dos semanas, dolor no ocular, calidad de vida, agravantes y asociados. Mostró consistencia interna superior a 0,83 y correlación de 0,71 con Wong–Baker; solo 21 pacientes participaron en seguimiento 8. Las cifras de sensibilidad y especificidad de ese trabajo no convierten OPAS en prueba diagnóstica de neuropatía: comparaban cuantificación de dolor con otra escala. Un análisis Rasch posterior en 196 pacientes apoyó mejor los dominios de dolor de 24 horas y calidad de vida y encontró menor discriminación en dolor de dos semanas, dolor no ocular, agravantes y asociados 28. Si se usa una versión abreviada, no debe mezclarse con la original dentro de una serie sin una regla de conversión validada.

NPSI-Eye adapta un inventario de cualidades neuropáticas. En 397 participantes tuvo ICC test–retest de 0,98 y correlaciones fuertes con dolor general, menores con ojo seco y salud psicológica 9. Es excelente para organizar quemazón, presión, descargas y provocaciones. No demuestra lesión, ni la puntuación alta significa centralización. Su asociación con dolor residual tras anestésico comparte la misma construcción clínica y no constituye un estándar externo.

COP-Q parte de entrevistas con pacientes y fue diseñado para síntomas e impactos de dolor ocular crónico 29. En 124 participantes, los módulos mostraron alfa entre 0,91 y 0,96 y fiabilidad de justa a excelente; las versiones de recuerdo de 4 y 24 horas fueron reproducibles, aunque no idénticas 10. Es prometedor para ensayos porque separa síntomas, tareas visuales e impacto y permite registro diario. Todavía faltan un MCID robusto y validación de respuesta en ensayos confirmatorios.

OSDI y DEQ-5 siguen siendo útiles cuando la pregunta incluye enfermedad de superficie. OSDI mezcla molestias, función visual y ambiente; DEQ-5 discrimina síntomas de ojo seco. Un estudio anclado estimó MCID de OSDI entre 7,0 y 9,9 puntos, con variación por gravedad basal 30. Ese número no es un MCID de dolor neuropático. Un paciente puede mejorar 10 puntos por visión o sequedad y conservar fotoalodinia; otro puede reducir dolor sin cruzar el umbral OSDI.

FIG-CH33-02 — Cambio verdadero frente a ruido

PUNTUACIÓN OBSERVADA EN LA VISITA
          │
          ├─ cambio verdadero del constructo
          ├─ fluctuación biológica: luz · viento · migraña · sueño
          ├─ error: recuerdo · instrumento · examinador · muestreo
          ├─ exposición: dosis · adherencia · rescate · cointervenciones
          └─ regresión a la media / expectativa
          │
          ▼
INTERPRETAR CON: repetición + función + seguridad + tiempo + ancla del paciente

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

MCID, respuesta individual y anclas

Un MCID no es una constante natural. Depende del instrumento, población, ancla, gravedad basal, error y coste del tratamiento. Los umbrales desarrollados para grupos no garantizan cambio verdadero individual. Por eso, «dos puntos menos» puede ser importante en una escala y trivial o inestable en otra. Cuando no existe MCID validado, es preferible pactar antes un umbral provisional y acompañarlo de una actividad: «dos puntos y duplicar el tiempo de lectura», o «reducir a la mitad los episodios de fotoalodinia y dormir seis horas».

La impresión global del paciente puede servir como ancla, pero debe formularse sin inducir y referirse a un intervalo. La búsqueda no encontró una escala de impresión global validada específicamente para DNC. Tampoco conviene preguntar solo «¿está mejor?», porque el paciente puede responder según el día, la relación terapéutica o un dominio distinto. «Desde la visita anterior, ¿cómo ha cambiado el dolor al leer?» produce una información más interpretable.

Los daños tienen umbrales diferentes. Un beneficio moderado puede ser inaceptable si aparece defecto epitelial, infección, hipertensión ocular, sedación peligrosa o caída. Para otros eventos, como sequedad oral leve, puede pactarse ajuste. La respuesta clínica es beneficio neto, no una diferencia de escala aislada.

El calendario de reevaluación

El intervalo depende de mecanismo y riesgo. Un defecto, una lente de vendaje o un corticoide necesitan control temprano; un neuromodulador titulado requiere vigilar tolerancia antes de esperar analgesia completa; una estrategia regenerativa puede precisar meses. Medir demasiado pronto clasifica como fracaso una terapia lenta; medir demasiado tarde expone a daño o mantiene una intervención inútil.

Una visita de reevaluación avanzada recorre siempre el mismo circuito. Primero pregunta por alarmas y cambios diagnósticos. Después reconstruye exposición: producto o dosis, frecuencia real, olvidos, interrupciones, coste, técnica y rescate. Luego compara dominios equivalentes y examina seguridad. Finalmente adopta una decisión: continuar, consolidar, simplificar, aumentar, cambiar una variable, retirar o derivar. La decisión debe quedar escrita con su próxima fecha y criterio.

ALG-CH33-01 — Reevaluación longitudinal

MEDIDA BASAL + OBJETIVO + PLAZO
              │
              ▼
1. ALARMAS / NUEVO DIFERENCIAL
              │ no
              ▼
2. EXPOSICIÓN REAL: dosis · técnica · adherencia · coste · rescate
              │
              ▼
3. CAMBIO COMPARABLE: dolor · función · biología · seguridad
              │
     ┌────────┼───────────┐
     ▼        ▼           ▼
beneficio   incierto     daño/fracaso
neto       o ruido       confirmado
     │        │           │
continuar  repetir /     retirar / rescatar /
simplificar una variable reabrir diagnóstico

Población: seguimiento de adultos con dolor corneal persistente. Excepciones: urgencia ocular, neurológica o psiquiátrica sale del algoritmo. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Datos ausentes, abandono y sesgo de supervivencia

Quien abandona puede haber mejorado, empeorado, sufrido daño, perdido cobertura o agotado su confianza. El dato ausente no es neutro. En la cohorte de nortriptilina, ocho de los 30 incluidos suspendieron por efectos persistentes; entre 54 prescritos, más pacientes quedaron fuera del análisis de eficacia. En LDN se seleccionaron 30 de 59 y solo ocho estaban en monoterapia. Analizar a quienes continúan puede producir una «cohorte de toleradores» y sobrestimar utilidad.

Los ensayos y registros deben documentar razón, momento y última medida y analizar escenarios. La extensión SPIRIT-PRO exige preespecificar instrumento, hipótesis, tiempos, manejo de datos y análisis 31. Las recomendaciones sobre PROM ausentes recuerdan que muerte, toxicidad, retirada, rescate y carga de visitas pueden requerir estrategias diferentes 32, 33. En práctica, una llamada breve para saber por qué se perdió seguimiento puede ser tan valiosa como otra escala.

TAB-CH33-04 — Instrumentos y uso longitudinal permitido

instrumento	constructo principal	fortaleza	límite	uso longitudinal defendible
NRS/VAS	intensidad	simple y repetible	poco multidimensional	línea basal y tendencia
OPAS	dolor + interferencia	amplitud clínica	dominios desiguales	seguimiento multidimensional estable
NPSI-Eye	cualidades neuropáticas	excelente test–retest	no demuestra lesión	perfil sintomático
COP-Q	síntomas e impacto COSP	validez de contenido/diario	MCID pendiente	ensayos y práctica estructurada
OSDI	síntomas/función de superficie	extendido, MCID contextual	no específico de dolor	componente de superficie
DEQ-5	síntomas de ojo seco	breve	no neuropático	cribado/contexto
PGIC ad hoc	cambio percibido	centrado en paciente	sin validación DNC	ancla complementaria explícita

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversia: ¿un umbral universal simplificaría la práctica?

Simplificaría la comunicación, pero produciría errores. El mismo descenso puede superar el ruido en un diario y no hacerlo en una escala retrospectiva; una persona con dolor 9→7 y retorno parcial al trabajo puede obtener más beneficio que otra con 4→1 y sedación incapacitante. Hasta disponer de MCID específicos, la práctica debe declarar el umbral provisional, combinarlo con función y revisar la seguridad. La estandarización deseable está en medir siempre lo mismo, no en fingir que todos necesitan el mismo número.

CH-33.03 Periferización, centralización y confocal

Un sistema dinámico, no tres cajas

Los fenotipos periférico, mixto y central son modelos de predominio. Una señal corneal persistente puede mantener ganancia central; una red central facilitada puede aumentar la saliencia de una entrada pequeña; migraña y sueño pueden variar de semana a semana. Ninguna de estas interacciones exige que el paciente avance de una caja a otra de forma irreversible. Las revisiones sobre sensibilización ocular describen mecanismos plausibles —canales alterados, neuroinmunidad, ganglio trigeminal, tronco y redes supraespinales—, pero los datos humanos longitudinales que demuestren una secuencia universal son insuficientes 34, 35.

La periferización también merece definición. Puede significar aumento de sensibilidad corneal, descarga ectópica, inflamación neurogénica o dependencia del contacto parpadeo-superficie. No debe reducirse a «responde al anestésico». Centralización puede referirse a dolor persistente después de anestesia, fotoalodinia, hipersensibilidad remota, comorbilidades, aftersensations o neuroimagen; ninguno es equivalente ni específico. Un informe riguroso enumera evidencia positiva y alternativa.

FIG-CH33-03 — Periferización y centralización como bucles

SUPERFICIE / EPITELIO / NERVIO
        │  entrada nociceptiva
        ▼
GANGLIO TRIGEMINAL ─── neuroinmunidad
        │
        ▼
TRONCO · TÁLAMO · REDES SOMATOSENSORIALES/LÍMBICAS
        │                    ▲
        ├─ atención/sueño ───┤
        ├─ migraña/luz ──────┤
        └─ modulación descendente/opioide
        │
        ▼
CONDUCTA · PARPADEO · EVITACIÓN · TRATAMIENTO
        └──────── modifica de nuevo la entrada periférica ───────┘

No existe una flecha única ni una etapa necesariamente irreversible.

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

El anestésico como perturbación breve

Un alivio completo bajo técnica supervisada favorece que la entrada superficial sea necesaria durante esa ventana. No demuestra que toda la biología esté en la córnea ni que una terapia local produzca remisión. Alivio parcial es compatible con mecanismos mixtos. Falta de alivio obliga a considerar centralización, pero también dosis, distribución, tiempo, epitelio, párpado, órbita, cefalea y fotoactivación retinotrigeminal. El resultado debe registrarse cuantitativamente y junto al provocador; «positivo» o «negativo» pierde información.

Una cohorte clasificó pacientes por sensibilización basándose en OPAS y respuesta anestésica 36. Es clínicamente informativa, pero usar después esa misma respuesta para validar NPSI-Eye o IVCM crea circularidad. El anestésico puede orientar una prueba de lente o superficie; no es un biomarcador pronóstico validado.

Aftersensations, fotoalodinia y neuroimagen

La hipersensibilidad remota intenta medir participación central sin depender del ojo. En 235 personas con síntomas de ojo seco, dolor por luz ≥2/10 tuvo sensibilidad 85% y especificidad 48% para aftersensations térmicas en antebrazo; un modelo con dolor, luz, anestésico y umbral corneal alcanzó AUC 0,73 37. Sirve como cribado de investigación, no como diagnóstico: casi la mitad sin aftersensations cruzaría el corte y la referencia experimental tampoco es un patrón oro clínico.

Un trabajo posterior relacionó aftersensations desagradables a 15 y 30 segundos con NPSI-Eye y dolor residual anestésico en dos cohortes, sin asociación con signos lagrimales 38. La replicación en otra muestra fortalece la señal, pero la selección y la definición siguen siendo propias del programa. Antes de incorporar la prueba se necesitan normas, repetibilidad, factibilidad y evidencia de que cambia decisiones.

La neuroimagen muestra que el dolor ocular no termina en la córnea. Estudios de reposo y provocación han identificado diferencias de conectividad en trigémino, tálamo, amígdala, insula y cortezas somatosensoriales 39, 40. Un análisis de 53 personas produjo clústeres que combinaban clínica e imagen; son hipótesis de fenotipo, no subtipos estables. FL-41 redujo activación de redes junto con desagradabilidad luminosa en 19 de 25 pacientes, y toxina botulínica modificó activación en otra cohorte 41, 42. El cerebro que cambia con tratamiento demuestra plasticidad; no demuestra que el origen fuera exclusivamente central.

Estesiometría longitudinal

La sensibilidad es una función por modalidad y localización. Cochet–Bonnet mide contacto mecánico con techo en ojos sensibles; los estesiómetros sin contacto pueden variar flujo, temperatura y química. Para seguir, se necesita el mismo equipo, calibración, centro corneal o mapa fijo, número de repeticiones y condiciones ambientales. Cambiar de instrumento puede producir una diferencia mayor que la biología.

Hipoestesia global y dolor no se excluyen. Puede existir pérdida de fibras con hiperexcitabilidad en las restantes, regiones no muestreadas, descarga ectópica o amplificación. En veteranos, asociaciones entre estructura y función fueron incompletas 43; los umbrales mecánicos se relacionaron negativamente con síntomas, pero no con precisión suficiente para estimar dolor individual 44. La mejor indicación clínica es proteger una córnea hiposensible y documentar tendencias; no traducir milímetros o mbar a una probabilidad de DNC.

IVCM: seguimiento, no oráculo

La IVCM puede mostrar densidad, longitud, ramas, tortuosidad, reflectividad, células dendritiformes y terminaciones. Cada métrica depende de campo, capa, selección, software y lector. La imagen de un área minúscula no representa automáticamente toda la córnea. Si una visita usa cinco campos centrales seleccionados manualmente y otra un mosaico automatizado, el cambio puede ser metodológico.

Las cohortes de herpes e infección demuestran que el plexo se regenera y que la cicatriz condiciona el patrón 45, 46, 47. Tras cross-linking acelerado, sensibilidad central se recuperó antes que algunas métricas morfológicas y ciertas alteraciones persistieron al año 48. Son lecciones de plasticidad, no estimaciones de pronóstico de DNC. La regeneración visible puede acompañar recuperación protectora, dolor, ambos o ninguno.

TAB-CH33-05 — Estesiometría e IVCM longitudinales

medida	requisito de comparabilidad	cambio interpretable	no permite por sí sola
Cochet–Bonnet	mismo filamento, zona y técnica	tendencia de función mecánica	dolor ni modalidad térmica
no contacto	flujo, temperatura, química y calibración	umbral modal	equivalencia con contacto
densidad/longitud IVCM	campos, capa, software y ojo fijos	estructura visible	descarga o etiología
tortuosidad/reflectividad	escala y lector enmascarado	morfología relativa	actividad nociceptiva
células dendritiformes	definición, campo y tratamiento	señal inmunocelular	inflamación causal
microneuromas	definición y muestreo preregistrados	terminación candidata	diagnóstico/pronóstico individual

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Regeneración y dolor: concordancia no es mediación

En la serie de suero, dolor bajó de 9,1 a 3,1 y aumentaron longitud y número nervioso después de 3,8 meses 49. En la serie de membrana, dolor bajó de 6,3 a 1,9 y aumentó densidad; dos pacientes recayeron a 2,3 y 9,6 meses 50. Son datos valiosos porque miden más de un dominio y tiempo. Aun así, sin grupo tratado comparable y análisis de mediación no sabemos si el nervio visible causó el alivio, si ambos respondieron a otra variable o si el momento de imagen favoreció concordancia.

La conclusión práctica es medir ambos cuando sea útil y nombrarlos por separado. «Dolor mejoró con aumento de densidad» es correcto; «el dolor se curó porque el nervio se regeneró» excede la evidencia. La recaída después de membrana también distingue respuesta, durabilidad y enfermedad subyacente.

La controversia del microneuroma

El resultado perfecto de la primera cohorte generó una hipótesis potente. La contraprueba y la revisión sistemática impiden tratarla como certeza. Las diferencias pueden proceder de qué se llama microneuroma, región, número de campos, selección de imágenes, penetraciones estroma-epitelio, lectores y etiqueta clínica. Más imagen o inteligencia artificial no resuelve una definición defectuosa: un modelo aprende las etiquetas y los sesgos que recibe. Un sistema de aprendizaje profundo comunicado para DNC puede ser útil, pero todavía no demuestra pronóstico ni impacto clínico 51, 52.

ALG-CH33-02 — Del hallazgo al biomarcador pronóstico

ASOCIACIÓN EN UNA MUESTRA
        ▼
DEFINICIÓN + REPETIBILIDAD + PREANALÍTICA
        ▼
VALIDACIÓN EXTERNA EN ESPECTRO AMPLIO
        ▼
CALIBRACIÓN / DISCRIMINACIÓN / VALOR INCREMENTAL
        ▼
¿CAMBIA UNA DECISIÓN Y MEJORA RESULTADOS?
        ├─ no → marcador de investigación
        └─ sí → biomarcador clínico candidato

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Controversia: ¿la estabilidad de IVCM pese a mejoría prueba centralización?

No. Puede indicar que la métrica no captura la fibra relevante, que la estructura tarda más, que el tratamiento actúa en excitabilidad sin cambiar densidad, que función y dolor se desacoplan o que la mejoría procede de adaptación y contexto. Centralización requiere evidencia positiva de procesamiento, no solo ausencia de cambio corneal. La conducta prudente es describir la discordancia y ampliar el modelo, no declarar un mecanismo por exclusión.

CH-33.04 Controversias terapéuticas

Qué cuenta como evidencia de respuesta

La respuesta clínica es una observación condicionada: una persona, una intervención, una exposición y un tiempo. En la cohorte de nortriptilina, el dolor medio bajó de 5,7 a 3,6 tras 10,5 meses y 40% alcanzó al menos 50% de mejoría; 26,6% de los incluidos suspendió por efectos persistentes 53. En LDN, el dolor bajó de 6,13 a 3,23 entre 30 pacientes seleccionados de 59 prescritos, y 22 recibían cointervenciones 54. Ambos estudios demuestran que algunos pacientes toleradores mejoran. Ninguno ofrece eficacia causal, comparador, predictor validado o probabilidad aplicable a quien abandona precozmente.

Gabapentina ilustra otra dificultad. En 35 pacientes con ojo seco y rasgos neuropáticos, 11 respondieron a tratamiento tópico, 13 a gabapentina añadida y 11 no respondieron; el umbral fue un descenso de dos puntos en Wong–Baker 55. Ese corte es operativo, no MCID validado de DNC. La asociación de respuesta con comorbilidad o provocadores puede generar hipótesis de selección, pero necesita validación prospectiva.

La duración del seguimiento puede fabricar una apariencia de eficacia. En una cohorte de 101 pacientes, quienes mejoraron más tuvieron seguimiento más largo y probaron más tratamientos 56. Es posible que múltiples ensayos sean necesarios; también que quienes permanecen tengan más oportunidades de declarar algún beneficio, mientras los fracasos se pierden. El tiempo debe modelarse, no interpretarse automáticamente como dosis terapéutica.

TAB-CH33-06 — Tratamiento, seguimiento y modificación de enfermedad

intervención/estudio	cambio observado	horizonte	qué demuestra	qué no demuestra
suero, n=16	dolor 9,1→3,1 + IVCM	3,8 meses	asociación multidosis	mediación/regeneración causal
membrana, n=9	dolor 6,3→1,9	días; recaídas meses	señal rápida y durabilidad variable	eficacia comparativa
nortriptilina, n=30	40% mejora ≥50%	10,5 meses	respuesta en toleradores	tasa en todos los prescritos
LDN, n=30/59	dolor −49,2%	14,9 meses	asociación en seleccionados	efecto aislado/causal
gabapentina, n=35	13 respondedores	un mes añadido	señal y no respondedores	MCID/predictor validado
enfriamiento, n=31	PRO favorables vs sham	8 semanas	factibilidad comparada	modificación de enfermedad
TENS piloto, n=37	efecto agudo/subdominios 3 m	6 meses	señal temporal	beneficio NRS sostenido
botulínica, n=27	74% alguna mejoría	4–6 semanas	respuesta informada	comparador y durabilidad

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¿Regenerar es modificar enfermedad?

Regeneración es una diana plausible, pero necesita tres puentes. Primero, demostrar que la métrica representa una reparación funcional y no solo más estructuras visibles. Segundo, que el cambio precede o media el alivio. Tercero, que el beneficio persiste después de retirar o reducir la intervención. Las series de suero y membrana no cruzan aún esos tres puentes. Son suficientes para justificar investigación y, en pacientes seleccionados, una prueba terapéutica; no para prometer curación.

La queratopatía neurotrófica muestra el problema inverso: recuperar epitelio o sensibilidad puede ser un éxito aunque el dolor no sea el desenlace. Mezclar una indicación regenerativa con una analgésica oculta qué mejoró. En un ensayo futuro, cicatrización, sensibilidad, IVCM, dolor y función deben conservar identidades y jerarquías propias.

¿La respuesta a un procedimiento identifica la diana?

Una lente, un bloqueo o enfriamiento son perturbaciones útiles. Si aliviar una entrada cambia el dolor, esa entrada participaba durante la intervención. No queda demostrado que sea la única, que el efecto persista o que otro paciente responda. Los bloqueos perioculares aliviaron a siete de 11 pacientes durante horas a meses en una serie 57. La respuesta no valida la mezcla anestésico-esteroide, ni la repetición, ni una cirugía sobre el nervio.

Un ensayo de factibilidad con 31 sujetos aleatorizados 2:1 a enfriamiento activo o sham mostró mayor reducción en VAS, OPAS y COP-Q a ocho semanas; el análisis de predominio periférico fue pos hoc y usó p nominales 58. Es un avance metodológico porque incorpora comparador y varios PROM. Todavía debe replicarse, definir estimando y evitar que el mismo anestésico que crea el subgrupo se convierta en prueba de mecanismo.

El piloto de TENS en 37 participantes produjo reducción aguda y mejoró presión y dolor paroxístico a tres meses con alta frecuencia, pero no cambió NRS global y no mostró cambios a seis meses 59. Menor NPSI-Eye y menor sensibilidad térmica basal se asociaron con respuesta; son hipótesis, no criterios de selección. En toxina botulínica, 20 de 27 comunicaron alguna mejoría a 4–6 semanas; fibromialgia y dolor lancinante se asociaron con la magnitud en direcciones distintas 60. Sin validación, esos coeficientes no deben decidir acceso.

La controversia de los resultados negativos

Un estudio pequeño «sin eventos graves» no establece seguridad. Un caso espectacular no define tasa de respuesta. Un resultado nulo puede reflejar dosis, población, medida o mecanismo equivocados; también puede ser una señal real. El campo necesita publicar denominadores completos, quienes no inician, quienes abandonan y quienes empeoran. Las revisiones sistemáticas encuentran intervenciones heterogéneas y evidencia directa escasa 61, 62. Esa asimetría debe ser visible en consentimiento y prioridades.

La no intervención también puede ser una decisión pronóstica. Si un procedimiento destructivo amenaza sensibilidad protectora, el alivio potencial debe ponderarse con defecto, infección y pérdida visual. El hogar técnico del intervencionismo está más adelante en la obra; aquí importa la regla longitudinal: preservar el globo y medir daños a suficiente plazo puede superar la tentación de convertir un bloqueo breve en cirugía permanente.

TAB-CH33-07 — Controversias resolubles

controversia	evidencia favorable	contraprueba/límite	dato que falta	conducta prudente
microneuroma patognomónico	separación perfecta inicial	presencia en controles/definición variable	validación ciega multicéntrica	hallazgo contextual
anestésico clasifica mecanismo	perturbación periférica	cobertura/error/entradas múltiples	reproducibilidad y predicción externa	registrar grado, no binario
regeneración causa analgesia	cambio paralelo en series	sin control ni mediación	ensayo con tiempos y mediación	separar dominios
más tratamientos mejoran pronóstico	mejoría con seguimiento largo	sesgo de oportunidad/supervivencia	estrategia secuencial comparada	ensayos individuales medibles
biomarcadores lagrimales predicen	AUC exploratoria	sin calibración externa	réplica y utilidad clínica	investigación, no test
centralización es irreversible	redes y aftersensations	plasticidad y heterogeneidad	cohortes perturbacionales	lenguaje probabilístico

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CH-33.05 Ensayos y prioridades de investigación

Definir una población sin fabricar una entidad circular

Un ensayo necesita criterios reproducibles y suficientemente amplios para representar práctica. «Dolor ≥3 durante tres meses» es claro, pero mezcla mecanismos. Exigir microneuroma selecciona una tecnología no validada. Exigir dolor residual tras anestésico puede enriquecer centralización, pero circulariza si después se presenta la falta de alivio como prueba de éxito mecanístico. La solución es un criterio clínico principal, documentación estandarizada de superficie y diferencial y estratos preespecificados tratados como modificadores exploratorios hasta validación.

La causa debe conservarse. Post-LASIK, ojo seco doloroso, infección resuelta, Sjögren y dolor idiopático pueden compartir fenotipo, pero difieren en susceptibilidad, lesión y reversibilidad. Un ensayo puede limitarse a una etiología o incluir varias con estratificación. No debe agrupar por conveniencia y después atribuir un efecto universal.

Estimando, comparador y eventos intercurrentes

La pregunta «¿funciona?» es incompleta. Puede interesar el efecto de asignar una estrategia aunque haya abandono; el efecto mientras se tolera; el efecto con adherencia; o el efecto biológico sin rescate. El marco de estimandos obliga a declarar población, variable, tratamiento de eventos intercurrentes y resumen 63. Para DNC, rescate, suspensión por toxicidad, nueva enfermedad de superficie, cirugía, migraña tratada y cambio diagnóstico son frecuentes y deben anticiparse.

El comparador debe ser ético y creíble. Placebo puede ser apropiado sobre tratamiento habitual estable; en dispositivos, sham debe imitar contacto y expectativa sin la diana. Si se permiten cambios libres de lágrimas, antiinflamatorios, neuromoduladores o lentes, deben registrarse y tratarse en el estimando. Un ensayo pragmático puede aceptar cointervenciones; uno mecanístico necesita mayor control.

TAB-CH33-08 — Especificación mínima de un ensayo

componente	requisito mínimo	error que evita
población	definición clínica, etiología, duración, superficie y diferencial	espectro ininterpretable
fenotipo	prueba y umbral preespecificados	circularidad/subgrupos oportunistas
estimando	pregunta y eventos intercurrentes	mezclar adherencia y política
comparador	habitual estable, placebo/sham creíble	expectativa/cointervención
primario	dolor o función con instrumento/recuerdo fijo	sustituto no validado
secundarios	fotoalodinia, función, impresión, signos, sensibilidad, IVCM	fusión de dominios
tiempo	latencia, mantenimiento, retirada y recaída	respuesta transitoria
seguridad	epitelio, visión, infección, sensibilidad, sistémicos y abandono	daño invisible
análisis	bilateralidad, repetición, ausentes, multiplicidad y subgrupos	falsos positivos/sesgo

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Desenlaces centrados en pacientes y conjunto mínimo

La revisión de 300 RCT recientes de ojo seco encontró gran variación de instrumentos; estabilidad lagrimal apareció en 90,6%, síntomas globales en 84,3%, tinción corneal en 75,7% y eventos adversos solo en 28% 64. DNC corre el mismo riesgo: medir lo disponible y no lo importante. El core outcome de ojo seco ofrece método, no contenido transferible 65. Un conjunto para dolor corneal debería incluir dolor, función y daño siempre; fotoalodinia, sueño, impresión global, sensibilidad e IVCM según pregunta.

Pacientes con ojo seco priorizaron dolor, impacto, acceso y tratamientos efectivos 66. Diálogos y escucha social sobre dolor ocular crónico describen invalidación, carga económica, fragmentación y pérdida de actividades 67, 68. Incorporar estas voces no significa elegir el desenlace más emotivo, sino asegurar que la mejoría estadística corresponda a vida real. Pacientes deben participar en redacción de preguntas, selección de tareas, carga de visitas, consentimiento y comunicación de resultados.

La equidad también es metodología. Una intervención que exige congeladores, lentes especializadas, viajes frecuentes o medicación sin cobertura puede funcionar biológicamente y fracasar en implementación. Los ensayos deben informar idioma, raza/etnia sin biologizarla, sexo/género, geografía, capacidad de manejo, acceso digital y coste. Las pérdidas por barreras son un resultado del sistema, no ruido descartable.

Datos ausentes, multiplicidad y modelos

Los protocolos con PROM deben preespecificar hipótesis, instrumento, idioma, recuerdo, calendario, puntuación y datos ausentes. Si un paciente abandona por sedación, imputar su dolor como si faltara al azar oculta daño. Si rescata con una lente o fármaco, el desenlace existe, pero responde a otro estimando. Las guías metodológicas recomiendan conservar razones y hacer análisis de sensibilidad 69.

Dolor bilateral crea correlación: contar cada ojo como independiente estrecha artificialmente intervalos. Las medidas repetidas también están correlacionadas. Los subgrupos por anestésico, migraña, IVCM o etiología deben limitarse y preespecificarse. Un resultado nominal en uno de veinte análisis no es precisión personalizada.

Los modelos pronósticos deben seguir TRIPOD: población, eventos, candidatos, manejo de ausentes, selección, calibración, discriminación y validación 70. AUC sin calibración no permite decir «su riesgo es 30%». Un biomarcador debe añadir información sobre historia y examen y, finalmente, mejorar una decisión. Si no cambia conducta ni resultados, puede ser científicamente interesante sin ser clínicamente útil.

Agenda priorizada

La primera prioridad es una cohorte multicéntrica incidente. Debe reclutar antes de cirugía o lesión, medir dolor basal y comorbilidad, usar una definición externa de caso y repetir dolor, función, superficie, sensibilidad e IVCM a tiempos fijos. El objetivo no es obtener más asociaciones, sino estimar trayectorias, validar modelos y saber quién se pierde.

La segunda es validar medidas. OPAS, NPSI-Eye y COP-Q necesitan responsividad, MCID, interpretación individual y equivalencia lingüística en DNC. La fotoalodinia necesita un instrumento breve ligado a actividad. Estesiometría e IVCM requieren estándares de adquisición y repetibilidad intercentro.

La tercera es resolver biomarcadores. Microneuromas, densidad, células, lágrima, proteómica e IA necesitan protocolos preregistrados, lectores enmascarados, comparadores con ojo seco, migraña y asintomáticos, validación externa y análisis de valor incremental. El objetivo no es una imagen perfecta, sino una decisión mejor.

La cuarta es comparar estrategias. Son necesarios ensayos de secuencias por mecanismo, no solo de moléculas aisladas: superficie optimizada frente a superficie más regeneración; neuromodulación temprana frente a diferida; rehabilitación integrada frente a educación habitual. Deben medir retirada, recaída y daños y reconocer que combinaciones pueden ser la intervención real.

TAB-CH33-09 — Agenda de investigación priorizada

prioridad	diseño	población	resultado decisivo	criterio de éxito
historia natural	cohorte multicéntrica incidente	prelesión/poscirugía y etiologías definidas	trayectorias y pérdidas	estimaciones calibradas
PROM	validación longitudinal	DNC de espectro amplio	responsividad/MCID	interpretación individual
microneuromas/IVCM	validación ciega	NCP, ojo seco, migraña, controles	LR, repetibilidad, valor añadido	utilidad externa
proteómica/IA	cohorte externa preregistrada	antes del desenlace	calibración y decisión	beneficio incremental
estrategias	ensayo pragmático/secuencial	fenotipos predefinidos	dolor + función + daño	beneficio neto sostenido
implementación	métodos mixtos	sistemas diversos	acceso, adherencia y equidad	alcance real
opioides/OGF	programa escalonado	tejido→animal→fase temprana	analgesia separada de reparación	señal + seguridad epitelial

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Sistema opioide ocular: la agenda pronóstica correcta

No se identificó un biomarcador humano MOP, DOP, KOP o NOP validado para pronóstico de DNC, ni una cohorte que vincule exposición sistémica a opioides con cronificación ocular. Ese vacío no permite afirmar que tolerancia o hiperalgesia no existan; obliga a no importar un tamaño de efecto sin datos. La historia farmacológica debe registrarse por seguridad y confusión por indicación.

El modelo de sensibilización latente mostró que antagonistas opioides podían desenmascarar hipersensibilidad después de que la conducta aparente se hubiera normalizado en ratón 14. El concepto es provocador: una remisión conductual puede depender de inhibición activa. No sabemos si ocurre en pacientes, si la naltrexona oral o tópica podría precipitar dolor, ni qué receptor y tejido serían relevantes. Futuros estudios deben medir basal, desafío, retirada y seguridad, no asumir equivalencia.

En otro modelo, un agonista MOP tópico redujo alodinia y sensibilización, y un inhibidor dual de encefalinasas redujo dolor e inflamación 15, 71. Estas señales justifican desarrollo receptor-dirigido con formulación, penetración y epitelio controlados. No son marcadores pronósticos y no autorizan un colirio magistral humano. Dolor e inflamación deben ser desenlaces separados.

LDN oral, naltrexona tópica y OGF–OGFr requieren tres casillas. LDN tiene una cohorte retrospectiva de analgesia. Naltrexona tópica tuvo tolerabilidad breve en 19 voluntarios sanos 72. OGF–OGFr regula crecimiento: bloquear OGFr modificó el inicio y gravedad de complicaciones diabéticas en rata, y naltrexona tópica restauró lágrima, sensibilidad y señales cornea-ganglio. Un estudio frecuentemente malinterpretado —PMID 30691415— se realizó en ratas diabéticas y animales de seguridad, no en pacientes 73. Reparación, lágrima y sensibilidad protectora son objetivos valiosos, pero no son analgesia.

FIG-CH33-04 — Frontera opioide pronóstica y de investigación

MOP / DOP / KOP / NOP                 OGF – OGFr
analgesia · tono · sensibilización    proliferación · reparación
          │                                   │
ratón: MOP e hipersensibilidad         animal/tejido: cierre, lágrima,
latente · encefalinas                  sensibilidad, diabetes
          │                                   │
          └──────── NO FUSIONAR DESENLACES ───┘

LDN ORAL          NALTREXONA TÓPICA          EXPOSICIÓN OPIOIDE SISTÉMICA
cohorte NCP       tolerabilidad/OGFr          sin cohorte pronóstica DNC

FUTURO: receptor · tejido · vía · exposición · dolor · función · epitelio · retirada

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversia: ¿debe priorizarse una terapia MOP o bloquear OGF–OGFr?

La pregunta los enfrenta falsamente. MOP persigue modulación nociceptiva; OGF–OGFr, control proliferativo y reparación. Una misma molécula, como naltrexona, puede afectar sistemas distintos según concentración, tiempo y compartimento. El programa de desarrollo debe empezar por el desenlace: analgesia, cicatrización, lágrima o sensibilidad. Después define receptor, formulación y seguridad. Sin esa separación, una córnea que cicatriza será presentada erróneamente como un paciente sin dolor.

Errores frecuentes en pronóstico y seguimiento

1. Comunicar una incidencia sin definición, denominador ni horizonte.
2. Aplicar porcentajes de una clínica de referencia a población quirúrgica.
3. Llamar predictor a una asociación no validada.
4. Usar un OR impreciso como regla de exclusión.
5. Presentar depresión, migraña o fibromialgia como causa exclusiva.
6. Confundir síntomas tipo ojo seco poscatarata con NCP confirmado.
7. Interpretar mejoría antes–después como eficacia causal.
8. Ignorar a quienes no inician, abandonan o se pierden.
9. Mezclar instrumentos, versiones o periodos de recuerdo entre visitas.
10. Usar MCID de OSDI como MCID de dolor neuropático.
11. Medir solo intensidad y omitir función y seguridad.
12. Declarar centralización por falta de respuesta anestésica.
13. Declarar periferia pura por alivio durante una lente o bloqueo.
14. Equiparar densidad nerviosa con actividad nociceptiva.
15. Llamar patognomónico o pronóstico a un microneuroma aislado.
16. Atribuir analgesia a regeneración sin análisis de mediación.
17. Presentar clústeres o IA de desarrollo como subtipos clínicos.
18. Ignorar bilateralidad, medidas repetidas y multiplicidad.
19. Publicar solo respondedores o resultados favorables.
20. Fusionar MOP/DOP/KOP/NOP con OGF–OGFr.
21. Llamar humano a un estudio animal de naltrexona diabética.
22. Considerar lágrima, sensibilidad o reparación equivalentes a analgesia.

Puntos clave

• No existe una historia natural única del dolor corneal persistente; la definición determina la cifra.
• La mejor evidencia prospectiva posrefractiva informa una minoría persistente, pero no un predictor individual validado.
• Dolor basal y dolor agudo merecen vigilancia; no implican destino inevitable.
• Las cifras poscatarata no son intercambiables porque cambian selección, umbral y horizonte.
• La mejoría puede ocurrir después de años y puede desacoplarse de sensibilidad e IVCM.
• Asociación, predicción, causalidad y utilidad clínica son niveles distintos.
• NRS, OPAS, NPSI-Eye, COP-Q, OSDI y DEQ-5 miden constructos diferentes.
• No hay MCID validado específicamente para DNC.
• El seguimiento mínimo integra dolor, función, seguridad y exposición real.
• El dato ausente puede ser beneficio, daño, coste o pérdida de confianza.
• Periferización y centralización son predominancias dinámicas, no etapas obligatorias.
• El anestésico es una perturbación breve, no una prueba pronóstica binaria.
• Aftersensations, QST y fMRI son herramientas de investigación, no patrones oro.
• IVCM muestra estructura; no registra descarga ni experiencia dolorosa.
• Microneuromas tienen evidencia contradictoria y no son patognomónicos.
• Cambio paralelo de nervios y dolor no demuestra mediación.
• Respuesta durante tratamiento no demuestra modificación de enfermedad.
• Un ensayo debe preespecificar estimando, rescate, retirada, recaída, daño y datos ausentes.
• Pacientes deben participar desde la pregunta y no solo como evaluadores finales.
• MOP/DOP/KOP/NOP, exposición sistémica y OGF–OGFr deben mantenerse separados.

Conclusiones

El pronóstico del dolor corneal persistente debe formularse como una distribución de trayectorias condicionada por definición, etiología, tiempo, exposición y contexto. La evidencia posrefractiva confirma que una minoría mantiene dolor durante meses y ofrece señales como dolor basal, dolor agudo, miopía o métricas nerviosas. Ninguna ha superado todavía el recorrido que convierte una asociación en predicción individual: validación externa, calibración, utilidad y beneficio de actuar. En catarata y ojo seco, las cifras son útiles si conservan su fenotipo; dejan de serlo cuando se presentan como incidencia universal de DNC.

El seguimiento clínico es una intervención intelectual. Repite instrumentos comparables, distingue dolor de función y biología, reconstruye exposición real, registra abandono y convierte cada visita en una decisión. OPAS, NPSI-Eye y COP-Q aportan dimensiones complementarias; OSDI y DEQ-5 describen superficie. Ninguno demuestra etiología. El vacío de MCID específico obliga a pactar umbrales provisionales con actividades y seguridad, no a improvisarlos después de ver el resultado.

La córnea y el sistema nervioso cambian a ritmos distintos. Estesiometría, IVCM, anestésico, QST, aftersensations y fMRI pueden iluminar una parte; ninguna ocupa el lugar de las demás. Los microneuromas resumen la necesidad de replicación: un resultado inicial perfecto no sobrevive como biomarcador hasta que exista definición estable, lectura ciega y validación amplia. Periferización y centralización deben describirse con evidencia positiva y lenguaje probabilístico.

La terapéutica longitudinal exige conservar no respondedores, toxicidad, recaída y retirada. Las series actuales sostienen posibilidad de alivio, no modificación de enfermedad. Demostrar esta última requerirá comparadores, secuencia temporal, persistencia después de retirar y coherencia entre mecanismo, dolor y función. Un ensayo útil empezará por población y estimando, no por una lista de pruebas, y terminará midiendo lo que pacientes consideran recuperado.

El sistema opioide ocular conserva un potencial estratégico, pero solo si se evita la fusión conceptual. MOP/DOP/KOP/NOP informan analgesia y modulación; OGF–OGFr informa crecimiento y reparación. La naltrexona cambia de significado según vía, concentración y objetivo. La próxima generación de estudios debe declarar receptor, tejido, exposición, analgesia, epitelio, mantenimiento y recaída. La precisión semántica es aquí una medida de seguridad.

Lagunas de evidencia y prioridades

1. Cohortes incidentes multicéntricas con definición externa de DNC y tiempos preespecificados.
2. Validación externa de modelos posrefractivos con calibración y decisión clínica.
3. Trayectorias posinfección, postrauma y después de procedimientos no refractivos.
4. Responsividad y MCID de OPAS, NPSI-Eye y COP-Q.
5. Medida validada de fotoalodinia y función visual dolorosa.
6. Estándares multicéntricos de estesiometría e IVCM longitudinales.
7. Definición y validación externa de microneuromas.
8. Relación temporal paciente-específica entre estructura, sensibilidad, dolor y función.
9. Modelos de periferización/centralización validados mediante perturbaciones y seguimiento.
10. Ensayos secuenciales por mecanismo con cointervenciones registradas.
11. Seguimiento después de retirada para demostrar durabilidad y recaída.
12. Reporte completo de daños, abandono y datos ausentes.
13. Participación de pacientes, diversidad, coste y equidad desde el diseño.
14. Validación externa de proteómica, lágrima, fMRI e IA con utilidad incremental.
15. Estudios humanos receptor-específicos MOP/DOP/KOP/NOP con seguridad epitelial.
16. Investigación independiente de OGF–OGFr separando reparación de analgesia.
17. Cohortes sobre exposición sistémica a opioides y curso del dolor ocular.
18. Infraestructura registral interoperable con medidas y tiempos comunes.

Fecha y alcance de la búsqueda

Búsquedas PubMed/MEDLINE ejecutadas el 19 de agosto de 2026: 11 estrategias amplias y 64 refinamientos, 524 y 874 registros brutos solapados respectivamente, 471 candidatos únicos y 462 registros recuperados por EFetch. Se seleccionaron 163 fuentes; 109 tenían PMCID, con 94 cuerpos BioC utilizables y 15 no utilizables. La síntesis no es una revisión sistemática exhaustiva: no hubo acceso institucional verificable a Embase, Scopus o Web of Science. Los libros privados se usaron únicamente para orientación de amplitud y omisiones, nunca como referencias verificadas ni fuente de texto reproducido.

Bibliografía

1. Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a review to inform clinical practice. Eye (London, England). 2024;38(12):2350-2358. PubMed · PMC · DOI

2. Betz J, Behrens H, Harkness BM, Stutzman R, Chamberlain W, Blanco MP, et al. Ocular Pain after Refractive Surgery: Interim Analysis of Frequency and Risk Factors. Ophthalmology. 2023;130(7):692-701. PubMed · PMC · DOI

3. Teo CHY, Liu C, Lee IXY, Lin MTY, Liu F, Toh CJL, et al. Neuropathic corneal pain following refractive surgery: risk factors, clinical manifestations, imaging and proteomic characteristics. The British journal of ophthalmology. 2025;109(7):747-755. PubMed · PMC · DOI

4. Valencia-Sandonís C, Vázquez A, Valencia-Nieto L, Martínez-Plaza E, Blanco-Vázquez M, Sobas EM, et al. Long-Term Evolution of Chronic Neuropathic Ocular Pain and Dry Eye Following Corneal Refractive Surgery. Journal of clinical medicine. 2025;14(13):4406. PubMed · PMC · DOI

5. Iglesias E, Sajnani R, Levitt RC, Sarantopoulos CD, Galor A. Epidemiology of Persistent Dry Eye-Like Symptoms After Cataract Surgery. Cornea. 2018;37(7):893-898. PubMed · PMC · DOI

6. Sajnani R, Raia S, Gibbons A, Chang V, Karp CL, Sarantopoulos CD, et al. Epidemiology of Persistent Postsurgical Pain Manifesting as Dry Eye-Like Symptoms After Cataract Surgery. Cornea. 2018;37(12):1535-1541. PubMed · PMC · DOI

7. Sayegh RR, Vitale S, Agrón E, Farrar JT, Asbell PA, Chew EY, et al. Prevalence and risk factors for the development of chronic postoperative pain after cataract surgery in the Age-related Eye Disease Study (AREDS). The journal of pain. 2025;28:104790. PubMed · PMC · DOI

8. Qazi Y, Hurwitz S, Khan S, Jurkunas UV, Dana R, Hamrah P. Validity and Reliability of a Novel Ocular Pain Assessment Survey (OPAS) in Quantifying and Monitoring Corneal and Ocular Surface Pain. Ophthalmology. 2016;123(7):1458-68. PubMed · PMC · DOI

9. Farhangi M, Feuer W, Galor A, Bouhassira D, Levitt RC, Sarantopoulos CD, et al. Modification of the Neuropathic Pain Symptom Inventory for use in eye pain (NPSI-Eye). Pain. 2019;160(7):1541-1550. PubMed · PMC · DOI

10. Findley A, Sloesen BJ, Hodson N, Leventi A, Pascoe B, Arbuckle R, et al. Psychometric validation of the Chronic Ocular Pain Questionnaire (COP-Q). Journal of patient-reported outcomes. 2025;9(1):32. PubMed · PMC · DOI

11. Moein HR, Akhlaq A, Dieckmann G, Abbouda A, Pondelis N, Salem Z, et al. Visualization of microneuromas by using in vivo confocal microscopy: An objective biomarker for the diagnosis of neuropathic corneal pain?. The ocular surface. 2020;18(4):651-656. PubMed · PMC · DOI

12. Dermer H, Hwang J, Mittal R, Cohen AK, Galor A. Corneal sub-basal nerve plexus microneuromas in individuals with and without dry eye. The British journal of ophthalmology. 2022;106(5):616-622. PubMed · PMC · DOI

13. Chinnery HR, Rajan R, Jiao H, Wu M, Zhang AC, Silva MEHD, et al. Identification of presumed corneal neuromas and microneuromas using laser-scanning in vivo confocal microscopy: a systematic review. The British journal of ophthalmology. 2022;106(6):765-771. PubMed · PMC · DOI

14. Cho J, Bell N, Botzet G, Vora P, Fowler BJ, Donahue R, et al. Latent Sensitization in a Mouse Model of Ocular Neuropathic Pain. Translational vision science & technology. 2019;8(2):6. PubMed · PMC · DOI

15. Joubert F, Guerrero-Moreno A, Fakih D, Reboussin E, Gaveriaux-Ruff C, Acosta MC, et al. Topical treatment with a mu opioid receptor agonist alleviates corneal allodynia and corneal nerve sensitization in mice. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. 2020;132:110794. PubMed · DOI

16. Zagon IS, Sassani JW, Purushothaman I, McLaughlin PJ. Blockade of OGFr delays the onset and reduces the severity of diabetic ocular surface complications. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). 2021;246(5):629-636. PubMed · PMC · DOI

17. Diaz D, Sassani JW, Zagon IS, McLaughlin PJ. Reversal of Diabetic Dry Eye by Topical Opioid Receptor Blockade Follows Dual Pathways. Investigative ophthalmology & visual science. 2025;66(3):24. PubMed · PMC · DOI

18. Moshirfar M, Bhavsar UM, Durnford KM, McCabe SE, Ronquillo YC, Lewis AL, et al. Neuropathic Corneal Pain Following LASIK Surgery: A Retrospective Case Series. Ophthalmology and therapy. 2021;10(3):677-689. PubMed · PMC · DOI

19. Betz J, Locatelli EVT, Harkness BM, Perez-Blanco M, Everist SJ, Chen S, et al. Prospective cohort study investigating frequency and risk factors for acute pain 1 day after refractive surgery. BMJ open ophthalmology. 2024;9(1):e001624. PubMed · PMC · DOI

20. Harkness BM, Chen S, Reddy AP, Kim K, Hegarty DM, Everist SJ, et al. Differences in pre-surgical baseline tear proteome are associated with persistent post-refractive surgery pain. The ocular surface. 2025;38:219-229. PubMed · PMC · DOI

21. Harkness BM, Chen S, Kim K, Reddy AP, McFarland TJ, Hegarty DM, et al. Tear Proteins Altered in Patients with Persistent Eye Pain after Refractive Surgery: Biomarker Candidate Discovery. Journal of proteome research. 2024;23(7):2629-2640. PubMed · PMC · DOI

22. Ghovanloo MR, Effraim PR, Yuan JH, Schulman BR, Jacobs DS, Dib-Hajj SD, et al. Nav1.7 P610T mutation in two siblings with persistent ocular pain after corneal axon transection: impaired slow inactivation and hyperexcitable trigeminal neurons. Journal of neurophysiology. 2023;129(3):609-618. PubMed · PMC · DOI

23. Ghovanloo MR, Effraim PR, Tyagi S, Aldrich AM, Yuan JH, Schulman BR, et al. Nav1.8 Variant I206M as a Latent Susceptibility Factor in Postaxotomy Ocular Pain. Neurology. Genetics. 2026;12(2):e200367. PubMed · PMC · DOI

24. Ghovanloo MR, Effraim PR, Tyagi S, Aldrich AM, Cheng X, Yuan JH, et al. TRPM8 Mutations Associated With Persistent Pain After Surgical Injury of Corneal Trigeminal Axons. Neurology. Genetics. 2024;10(6):e200206. PubMed · PMC · DOI

25. Yuan JH, Schulman BR, Effraim PR, Sulayman DH, Jacobs DS, Waxman SG. Genomic analysis of 21 patients with corneal neuralgia after refractive surgery. Pain reports. 2020;5(4):e826. PubMed · PMC · DOI

26. Ong ES, Alghamdi YA, Levitt RC, McClellan AL, Lewis G, Sarantopoulos CD, et al. Longitudinal Examination of Frequency of and Risk Factors for Severe Dry Eye Symptoms in US Veterans. JAMA ophthalmology. 2017;135(2):116-123. PubMed · DOI

27. Zidan AA, Dean J, Lin Z, Kheirkhah A, Dana R, You JY, et al. Symptoms of Small Fiber Neuropathy in Patients With Dry Eye Disease. Cornea. 2025. PubMed · DOI

28. Ng DM, Wang X, Liu C, Yu M, Lee IXY, Wong JHF, et al. Validation of the Ocular Pain Assessment Survey Instrument With Rasch Analysis. Translational vision science & technology. 2025;14(2):20. PubMed · PMC · DOI

29. Karpecki PM, Findley A, Sloesen BJ, Hodson N, Bentley S, Arbuckle R, et al. Qualitative Research to Understand the Patient Experience and Evaluate Content Validity of the Chronic Ocular Pain Questionnaire (COP-Q). Ophthalmology and therapy. 2024;13(2):615-633. PubMed · PMC · DOI

30. Miller KL, Walt JG, Mink DR, Satram-Hoang S, Wilson SE, Perry HD, et al. Minimal clinically important difference for the ocular surface disease index. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2010;128(1):94-101. PubMed · DOI

31. Calvert M, Kyte D, Mercieca-Bebber R, Slade A, Chan AW, King MT, et al. Guidelines for Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Trial Protocols: The SPIRIT-PRO Extension. JAMA. 2018;319(5):483-494. PubMed · DOI

32. Wang F, Deng S, Sun J, Lin C, Jiang S, Norquist JM, et al. Missing data considerations for patient reported outcome measures in randomized controlled trials. Journal of patient-reported outcomes. 2026;10(1):83. PubMed · PMC · DOI

33. Palmer MJ, Mercieca-Bebber R, King M, Calvert M, Richardson H, Brundage M. A systematic review and development of a classification framework for factors associated with missing patient-reported outcome data. Clinical trials (London, England). 2018;15(1):95-106. PubMed · DOI

34. Puja G, Sonkodi B, Bardoni R. Mechanisms of Peripheral and Central Pain Sensitization: Focus on Ocular Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:764396. PubMed · PMC · DOI

35. Guerrero-Moreno A, Baudouin C, Parsadaniantz SM, Goazigo ARL. Morphological and Functional Changes of Corneal Nerves and Their Contribution to Peripheral and Central Sensory Abnormalities. Frontiers in cellular neuroscience. 2020;14:610342. PubMed · PMC · DOI

36. Kim J, Yoon HJ, You IC, Ko BY, Yoon KC. Clinical characteristics of dry eye with ocular neuropathic pain features: comparison according to the types of sensitization based on the Ocular Pain Assessment Survey. BMC ophthalmology. 2020;20(1):455. PubMed · PMC · DOI

37. Rodriguez DA, Galor A, Felix ER. Self-Report of Severity of Ocular Pain Due to Light as a Predictor of Altered Central Nociceptive System Processing in Individuals With Symptoms of Dry Eye Disease. The journal of pain. 2022;23(5):784-795. PubMed · PMC · DOI

38. Gunawardene AN, Dobzinski N, Valdes-Arias D, Kantor NB, Zalvidar A, Moulton EA, et al. Prolonged aftersensations to thermal noxious stimulation as a screening tool for central contributions to chronic ocular pain. The journal of pain. 2026;38:105561. PubMed · PMC · DOI

39. Pondelis NJ, Moulton EA. Supraspinal Mechanisms Underlying Ocular Pain. Frontiers in medicine. 2021;8:768649. PubMed · PMC · DOI

40. Holmes S, Reyes N, Huang JJ, Galor A, Pattany PM, Felix ER, et al. Disentangling the neurological basis of chronic ocular pain using clinical, self-report, and brain imaging data: use of K-means clustering to explore patient phenotypes. Frontiers in neurology. 2023;14:1265082. PubMed · PMC · DOI

41. Reyes N, Huang JJ, Choudhury A, Pondelis N, Locatelli EVT, Hollinger R, et al. FL-41 Tint Reduces Activation of Neural Pathways of Photophobia in Patients with Chronic Ocular Pain. American journal of ophthalmology. 2024;259:172-184. PubMed · PMC · DOI

42. Reyes N, Huang JJ, Choudhury A, Pondelis N, Locatelli EV, Felix ER, et al. Botulinum toxin A decreases neural activity in pain-related brain regions in individuals with chronic ocular pain and photophobia. Frontiers in neuroscience. 2023;17:1202341. PubMed · PMC · DOI

43. Ayoubi M, Cabrera K, Locatelli EV, Felix ER, Galor A. Associations between Corneal Nerve Structure and Function in a Veteran Population. Journal of clinical medicine. 2024;13(9):2513. PubMed · PMC · DOI

44. Spierer O, Felix ER, McClellan AL, Parel JM, Gonzalez A, Feuer WJ, et al. Corneal Mechanical Thresholds Negatively Associate With Dry Eye and Ocular Pain Symptoms. Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(2):617-25. PubMed · PMC · DOI

45. Moein HR, Kheirkhah A, Muller RT, Cruzat AC, Pavan-Langston D, Hamrah P. Corneal nerve regeneration after herpes simplex keratitis: A longitudinal in vivo confocal microscopy study. The ocular surface. 2018;16(2):218-225. PubMed · PMC · DOI

46. Posarelli M, Chirapapaisan C, Muller R, Abbouda A, Pondelis N, Cruzat A, et al. Corneal nerve regeneration is affected by scar location in herpes simplex keratitis: A longitudinal in vivo confocal microscopy study. The ocular surface. 2023;28:42-52. PubMed · DOI

47. Müller RT, Abedi F, Cruzat A, Witkin D, Baniasadi N, Cavalcanti BM, et al. Degeneration and Regeneration of Subbasal Corneal Nerves after Infectious Keratitis: A Longitudinal In Vivo Confocal Microscopy Study. Ophthalmology. 2015;122(11):2200-9. PubMed · PMC · DOI

48. Meng Z, Chang H, Wang X, Lam TC, Lu D, Chen W, et al. Changes in the morphology and function of the sub-basal corneal nerve plexus after accelerated corneal cross-linking: A one-year follow-up study. Advances in ophthalmology practice and research. 2026;6(2):124-130. PubMed · PMC · DOI

49. Aggarwal S, Colon C, Kheirkhah A, Hamrah P. Efficacy of autologous serum tears for treatment of neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2019;17(3):532-539. PubMed · PMC · DOI

50. Morkin MI, Hamrah P. Efficacy of self-retained cryopreserved amniotic membrane for treatment of neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2018;16(1):132-138. PubMed · PMC · DOI

51. Koseoglu ND, Chen E, Tuwani R, Kompa B, Cox SM, Ozmen MC, et al. Development and validation of a deep learning model for diagnosing neuropathic corneal pain via in vivo confocal microscopy. NPJ digital medicine. 2025;8(1):277. PubMed · PMC · DOI

52. Barcelo-Canton RH, Yu M, Liu C, Takahashi A, Lee IXY, Liu YC. Applications of Artificial Intelligence in Corneal Nerve Images in Ophthalmology. Diagnostics (Basel, Switzerland). 2026;16(4):602. PubMed · PMC · DOI

53. Ozmen MC, Dieckmann G, Cox SM, Rashad R, Paracha R, Sanayei N, et al. Efficacy and tolerability of nortriptyline in the management of neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2020;18(4):814-820. PubMed · PMC · DOI

54. Dieckmann G, Ozmen MC, Cox SM, Engert RC, Hamrah P. Low-dose naltrexone is effective and well-tolerated for modulating symptoms in patients with neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2021;20:33-38. PubMed · PMC · DOI

55. Yoon HJ, Kim J, Yoon KC. Treatment Response to Gabapentin in Neuropathic Ocular Pain Associated with Dry Eye. Journal of clinical medicine. 2020;9(11):3765. PubMed · PMC · DOI

56. Patel S, Mittal R, Felix ER, Sarantopoulos KD, Levitt RC, Galor A. Differential Effects of Treatment Strategies in Individuals With Chronic Ocular Surface Pain With a Neuropathic Component. Frontiers in pharmacology. 2021;12:788524. PubMed · PMC · DOI

57. Small LR, Galor A, Felix ER, Horn DB, Levitt RC, Sarantopoulos CD. Oral Gabapentinoids and Nerve Blocks for the Treatment of Chronic Ocular Pain. Eye & contact lens. 2020;46(3):174-181. PubMed · DOI

58. Galor A, Rapuano C, Epitropoulos A, Weiss J, Pflugfelder S, Gupta P, et al. A Randomized Double-Masked Study Evaluating Safety and Efficacy of a Novel Topical Cooling Device for Chronic Ocular Surface Pain. Ophthalmology and therapy. 2026;15(6):2033-2050. PubMed · PMC · DOI

59. Shields C, Qazi S, Zaldivar A, Cabrera K, Mangwani-Mordani S, Peterson H, et al. Randomized Pilot Study of Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation for Neuropathic/Nociplastic Ocular Pain. American journal of ophthalmology. 2026;286:318-331. PubMed · PMC · DOI

60. Locatelli EVT, Huang JJ, Betz JD, Huang JJ, Kantor NB, Reyes N, et al. Impact of botulinum toxin type A on ocular pain with neuropathic features. The ocular surface. 2025;37:24-32. PubMed · PMC · DOI

61. Rajan R, Makrai E, Lee JH, Singh S, Chinnery HR, Downie LE. Evaluating the efficacy and safety of therapeutic interventions for corneal neuropathy: A systematic review. The ocular surface. 2024;33:80-98. PubMed · DOI

62. Lott LBD, Khan N, Yacim M, Adivikolanu H, Shea A, Saylor K, et al. A Scoping Review of Pharmacologic and Nonpharmacologic Interventions to Treat Chronic Ocular Pain. Journal of neuro-ophthalmology : the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. 2026;46(3):301-316. PubMed · DOI

63. Gogtay NJ, Ranganathan P, Aggarwal R. Understanding estimands. Perspectives in clinical research. 2021;12(2):106-112. PubMed · PMC · DOI

64. Wu Y, Lin MX, Shaughnessy D, Qureshi R, Ervin AM, Li T, et al. Outcomes Evaluated in Randomized Controlled Trials of Treatments for Dry Eye: A Systematic Review. Cornea. 2026;45(3):396-403. PubMed · DOI

65. Wang MTM, Craig JP. Core Outcome Sets for Clinical Trials in Dry Eye Disease. JAMA ophthalmology. 2018;136(10):1180-1181. PubMed · DOI

66. Saldanha IJ, Petris R, Han G, Dickersin K, Akpek EK. Research Questions and Outcomes Prioritized by Patients With Dry Eye. JAMA ophthalmology. 2018;136(10):1170-1179. PubMed · PMC · DOI

67. Caffery B, Petris R, Hammitt KM, Montecchi-Palmer M, Haque S, Malkowski JP, et al. Patient perspectives on dry eye disease and chronic ocular surface pain: Insights from a virtual community-moderated dialogue. European journal of ophthalmology. 2022;11206721221125263. PubMed · DOI

68. Sloesen B, O’Brien P, Verma H, Asaithambi S, Parashar N, Mothe RK, et al. Patient Experiences and Insights on Chronic Ocular Pain: Social Media Listening Study. JMIR formative research. 2024;8:e47245. PubMed · PMC · DOI

69. Bell ML, Fairclough DL. Practical and statistical issues in missing data for longitudinal patient-reported outcomes. Statistical methods in medical research. 2014;23(5):440-59. PubMed · DOI

70. Moons KGM, Altman DG, Reitsma JB, Collins GS, Transparent Reporting of a Multivariate Prediction Model for Individual Prognosis or Development Initiative. New Guideline for the Reporting of Studies Developing, Validating, or Updating a Multivariable Clinical Prediction Model: The TRIPOD Statement. Advances in anatomic pathology. 2015;22(5):303-5. PubMed · DOI

71. Goazigo ARL, Poras H, Ben-Dhaou C, Ouimet T, Baudouin C, Wurm M, et al. Dual enkephalinase inhibitor PL265: a novel topical treatment to alleviate corneal pain and inflammation. Pain. 2019;160(2):307-321. PubMed · DOI

72. Liang D, Sassani JW, McLaughlin PJ, Zagon IS. Topical Application of Naltrexone to the Ocular Surface of Healthy Volunteers: A Tolerability Study. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2016;32(2):127-32. PubMed · DOI

73. McLaughlin PJ, Sassani JW, Titunick MB, Zagon IS. Efficacy and safety of a novel naltrexone treatment for dry eye in type 1 diabetes. BMC ophthalmology. 2019;19(1):35. PubMed · PMC · DOI