Capítulo 30. Etiología y asociaciones del dolor neuropático corneal

CAPÍTULO 30 Sección VI Dolor neuropático corneal y dolor ocular persistente

Sinopsis

La etiología del dolor neuropático corneal no se resuelve enumerando antecedentes. Cirugía, ojo seco, infección, trauma, diabetes, autoinmunidad, migraña, fibromialgia, ansiedad o insomnio no ocupan el mismo lugar causal. Unos pueden lesionar la aferencia corneal; otros modifican la reparación, la ganancia del sistema o la discapacidad; algunos son consecuencias del dolor y muchos son simples correlatos de poblaciones seleccionadas. El propósito de este capítulo es ordenar esa diversidad mediante una pregunta constante: ¿qué papel desempeña cada factor y qué evidencia permite atribuírselo?

El modelo más útil es el de múltiples impactos. Una vulnerabilidad basal —genética, somatosensorial, inmunitaria o contextual— puede preceder a una lesión; la lesión puede ser quirúrgica, inflamatoria, infecciosa, tóxica o traumática; después intervienen reparación, actividad periférica persistente, plasticidad central, sueño, amenaza y entorno. Ningún nivel es obligatorio en todos los pacientes y una asociación estadística no revela automáticamente dónde se encuentra. Este marco explica por qué la misma cirugía deja hipoestesia transitoria en la mayoría, dolor persistente en una minoría y ninguna secuela perceptible en otros; también explica por qué personas sin una lesión ocular reconocible pueden compartir rasgos de amplificación con migraña o fibromialgia.

La evidencia es asimétrica. Después de cirugía refractiva existen cohortes con denominador y seguimiento, aunque usan definiciones diferentes. En una cohorte de 109 participantes, el 11 % mantuvo dolor clínicamente relevante a los tres y seis meses; en otra de 100 ojos se comunicó NCP en el 13,3 % tras SMILE y el 10,5 % tras LASIK, sin diferencia entre técnicas 1, 2. Estas cifras no son universales: clínicas terciarias enriquecidas por casos graves ofrecen proporciones mucho mayores, mientras los estudios poscatarata miden con frecuencia «síntomas tipo ojo seco» y no neuropatía confirmada 3, 4, 5.

Ojo seco y dolor neuropático forman una interfaz bidireccional, no una dicotomía. Inflamación, hiperosmolaridad, evaporación y defecto epitelial aportan entrada nociceptiva; la lesión o denervación altera parpadeo, lágrima y homeostasis. La discordancia entre dolor y tinción sugiere que la superficie visible no explica todo, pero no demuestra neuropatía. Del mismo modo, una microscopía confocal anómala no establece que la córnea sea el generador: los microneuromas aparecen también en personas sin el fenotipo y la estructura se desacopla de la sensibilidad y del dolor 6, 7, 8.

Infección y trauma ofrecen plausibilidad biológica fuerte, pero poca cuantificación del dolor neuropático tardío. Herpes simple, herpes zóster, queratitis bacteriana y otras infecciones dañan el plexo subbasal; pueden seguirse de regeneración, neurotrofia o neuralgia. Sin embargo, el dolor de una infección activa, la neuralgia posherpética V1 y el dolor corneal persistente tras resolución son desenlaces distintos 9, 10, 11. El mismo cuidado se aplica a lentes de contacto y toxicidad: incomodidad, hipoxia, inflamación, infección y lesión nerviosa no son sinónimos.

La interfaz sistémica es especialmente relevante. Diabetes suele producir pérdida nerviosa, hipoestesia, mala reparación y queratopatía neurotrófica; puede coexistir con dolor, pero no es un modelo exclusivamente hipersensible. La microscopía confocal corneal puede señalar daño de fibras pequeñas, aunque su concordancia con biopsia, pruebas autonómicas y clínica es incompleta 12, 13. En Sjögren deben separarse superficie inflamatoria, neuropatía de fibra fina, neurotrofia y sensibilización. Migraña y fibromialgia añaden mecanismos compartidos y comorbilidad, no una explicación única.

Los factores psicológicos y sociales se tratan como biología y contexto, nunca como veredicto sobre la realidad del dolor. Depresión, PTSD, catastrofismo e insomnio pueden preceder, amplificar o resultar del sufrimiento; los diseños transversales no deciden la dirección. Además, la investigación específica sobre acceso, ocupación, ingresos, discriminación y apoyo social en NCP es escasa. Esa ausencia es una laguna del campo, no evidencia de irrelevancia.

El sistema opioide ocular atraviesa la etiología con dos fronteras. MOP/DOP y el tono opioide endógeno modulan nocicepción después de lesión en modelos animales; su retirada farmacológica puede desenmascarar sensibilización latente. OGF–OGFr, en cambio, regula crecimiento, reparación, lágrima y sensibilidad, sobre todo en diabetes experimental. La búsqueda dirigida no identificó una etiología humana de NCP por exposición crónica a opioides ni analgesia corneal atribuible a OGF–OGFr. Esa separación evita convertir una señal estratégica de investigación en una afirmación clínica prematura.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Diferenciar causa, desencadenante, susceptibilidad, perpetuación, modulación, marcador y correlato.
2. Aplicar temporalidad, plausibilidad, alternativas y trayectoria a la atribución etiológica.
3. Explicar las relaciones bidireccionales entre ojo seco, lesión neural y dolor persistente.
4. Interpretar la incidencia y los factores asociados después de LASIK, PRK, SMILE y catarata.
5. Separar lesión nerviosa posprocedimiento esperada de NCP clínicamente relevante.
6. Valorar la evidencia tras cross-linking, queratoplastia y otros procedimientos sin extrapolar desde LASIK.
7. Distinguir dolor de infección activa, lesión posinfecciosa, neurotrofia y neuralgia posherpética.
8. Analizar trauma, erosión recurrente, quemadura, toxicidad y lentes de contacto por exposición concreta.
9. Integrar diabetes, neuropatía de fibra fina y CCM sin confundir marcador sistémico con generador ocular.
10. Descomponer Sjögren y otras autoinmunidades en superficie, nervio, inmunidad y sensibilización.
11. Interpretar migraña, fibromialgia y condiciones dolorosas superpuestas sin inferir una dirección causal automática.
12. Incorporar depresión, ansiedad, PTSD, sueño y afrontamiento con lenguaje clínico seguro.
13. Reconocer la escasez de evidencia sobre determinantes sociales específicos de NCP.
14. Explicar un modelo de múltiples impactos y sus predicciones falsables.
15. Separar MOP/DOP/KOP/NOP de OGF–OGFr en estudios de lesión, diabetes y reparación.
16. Distinguir antinocicepción, sensibilización latente, reparación y recuperación de sensibilidad.
17. Identificar controversias y diseños capaces de resolverlas.

Terminología

Causa. Factor sin el cual el desenlace no habría ocurrido en esa persona y ese momento. Rara vez puede demostrarse de forma completa en NCP.

Desencadenante. Exposición temporalmente anterior que inicia o acelera el cuadro —por ejemplo, una cirugía—, aunque necesite susceptibilidad previa y perpetuadores posteriores.

Factor de susceptibilidad. Rasgo basal que modifica la probabilidad de NCP ante una exposición. No es necesariamente suficiente ni modificable.

Perpetuador. Proceso que mantiene el dolor después del desencadenante: superficie inestable, inflamación persistente, actividad ectópica, alteración del sueño o amenaza sostenida son posibilidades, no equivalentes.

Modulador. Factor que cambia intensidad, tolerancia, discapacidad o expresión sin ser el origen obligado. Ánimo, atención, apoyo social y migraña pueden actuar así.

Marcador. Medida asociada al estado o riesgo que no tiene por qué participar causalmente. Una métrica IVCM puede ser marcador de neuropatía sistémica.

Correlato. Hallazgo coexistente sin temporalidad, mecanismo ni independencia suficientes para asignarle otro papel.

Dolor persistente posquirúrgico. Dolor que aparece o aumenta tras cirugía y persiste más allá del tiempo habitual de curación, después de excluir otras causas. No es sinónimo automático de dolor neuropático.

Neuropatía de fibra fina. Enfermedad de fibras somáticas finas y/o autonómicas demostrada por un conjunto clínico y de pruebas. Una encuesta o una CCM aislada no bastan universalmente.

Condición de dolor crónico superpuesto. Trastorno que coexiste con otros síndromes dolorosos con frecuencia mayor que la esperada y puede compartir vulnerabilidad o amplificación. No define por sí solo el origen del dolor ocular.

Sensibilización latente. Estado en el que mecanismos compensadores —incluido tono opioide endógeno en modelos— suprimen la expresión de hipersensibilidad, que reaparece al bloquearlos.

OGF–OGFr. Eje de factor de crecimiento opioide y su receptor, distinto de los receptores opioides clásicos. Sus principales desenlaces corneales estudiados son proliferación, reparación, lágrima y sensibilidad.

TAB-CH30-01 — Etiología, asociación y modulación

papel	evidencia mínima razonable	ejemplo	error de inferencia
causa/desencadenante	temporalidad, lesión plausible, alternativas evaluadas	dolor nuevo tras axotomía corneal	«ocurrió después, luego fue causado»
susceptibilidad	medida basal anterior y asociación reproducida	dolor ocular preoperatorio	confundir predictor con mecanismo
perpetuador	covariación longitudinal o retirada/reexposición	superficie evaporativa persistente	asumir que lo coexistente mantiene
modulador	relación con intensidad/discapacidad, no necesariamente con lesión	insomnio o catastrofismo	psicologizar el dolor
marcador	asociación reproducida y rendimiento conocido	CNFL en neuropatía diabética	convertirlo en generador causal
correlato	coexistencia sin temporalidad suficiente	depresión transversal	llamarlo causa o consecuencia

Procedencia: elaboración original a partir del marco causal y la evidencia seleccionada. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

ALG-CH30-01 — Atribución etiológica gradual

ANTECEDENTE O EXPOSICIÓN
        │
        ├─ ¿precede al dolor con una latencia plausible?
        │        no → correlato o consecuencia posible
        │        sí
        ├─ ¿produce lesión somatosensorial o entrada nociceptiva demostrable?
        │        no/indeterminado → asociación o susceptibilidad
        │        sí
        ├─ ¿la topografía y trayectoria concuerdan?
        ├─ ¿se evaluaron alternativas y coexistencias?
        ├─ ¿hay dechallenge, reexposición o gradiente dosis–respuesta?
        │
        └─ atribución fuerte / moderada / débil / indeterminada
                  + perfil de perpetuadores y moduladores

Seguridad: la ausencia de una prueba positiva no invalida el dolor; limita la precisión causal. Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

FIG-CH30-01 — Modelo de múltiples impactos

VULNERABILIDAD BASAL
genética · dolor previo · migraña · autoinmunidad · contexto
                │
                ▼
LESIÓN / ENTRADA INICIAL
cirugía · ojo seco inflamatorio · infección · trauma · tóxico
                │
                ▼
RESPUESTA Y REPARACIÓN
reinervación · neuroinmunidad · lágrima · epitelio · OGF–OGFr
                │
         ┌──────┴──────┐
         ▼             ▼
PERPETUACIÓN       RECUPERACIÓN
periférica/central  estructural/funcional
         │
         ▼
MODULACIÓN: sueño · ánimo · amenaza · apoyo · acceso · ambiente
         │
         ▼
DOLOR, FOTOALODINIA, DISCAPACIDAD Y USO SANITARIO

Lectura: el modelo predice heterogeneidad y permite formular qué nivel se mide. Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

CH-30.01 Ojo seco, cirugía y procedimientos

Ojo seco: cuatro direcciones y una clasificación circular

Ojo seco es el contexto clínico más frecuente y también el más propenso a razonamientos circulares. Puede ser un generador nociceptivo: hiperosmolaridad, cizallamiento, inflamación, inestabilidad y microdefectos activan terminales. Puede ser un antecedente lesivo si esa entrada se repite y modifica la excitabilidad. Puede ser consecuencia de denervación, porque aferencia, parpadeo, secreción y epitelio forman un circuito homeostático. Finalmente, puede coexistir por factores comunes sin ser el origen principal. Las revisiones contemporáneas describen un continuo entre nocicepción de superficie y dolor neuropático, pero un continuo no elimina la necesidad de localizar mecanismos 14, 6, 15.

La discordancia signos–síntomas es una señal para ampliar el modelo, no una prueba diagnóstica. Tinción escasa no mide evaporación durante la jornada, hiperosmolaridad intermitente, mediadores, descarga neural ni procesamiento central. A la inversa, quemazón, viento, fotoalodinia o una puntuación neuropática no demuestran lesión. En personas con síntomas idiopáticos se han documentado alteraciones somatosensoriales; en cohortes de ojo seco, cualidades neuropáticas se relacionan con dolor no ocular y otras condiciones crónicas 16, 17, 18. Como casi todos estos datos son transversales, pueden reflejar causa común, consecuencia o selección.

La imagen tampoco rompe por sí sola el círculo. Se han descrito menor densidad, tortuosidad, células inmunes o terminaciones anómalas en ojo seco doloroso, y se investigan perfiles de lágrima e imagen para separar NCP de enfermedad de superficie 19, 20. Sin embargo, un estudio halló microneuromas en personas con y sin síntomas, y los umbrales mecánicos se relacionaron solo débilmente con la carga clínica 7, 8. Si una prueba se interpreta como positiva porque el paciente duele y el dolor se llama neuropático porque la prueba es positiva, no existe validación independiente.

La respuesta al tratamiento de superficie aporta información longitudinal. Mejoría paralela de evaporación y dolor favorece un perpetuador periférico modificable; persistencia obliga a revisar adherencia, exposición y otros mecanismos. Pero tampoco es un experimento puro: los tratamientos cambian inflamación, lubricación, expectativas y conducta, y la regresión a la media puede simular respuesta 21. La coexistencia de dolor en queratopatía neurotrófica recuerda otra paradoja importante: hipoestesia global y dolor desde fibras supervivientes, regiones vecinas o amplificación no se excluyen 22.

TAB-CH30-02 — Ojo seco y dolor neuropático: direcciones posibles

dirección	mecanismo plausible	dato que apoya	confusor frecuente
superficie → dolor nociceptivo	osmolaridad, fricción, inflamación	dolor paralelo a actividad de superficie	exposición ambiental no medida
superficie → lesión/sensibilización	entrada repetida y neuroinmunidad	cambio sensorial longitudinal	clasificación por síntomas
lesión neural → ojo seco	circuito aferente–lagrimal–parpadeo	hipoestesia/denervación y disfunción	fármacos o cirugía concomitante
causa común → ambos	autoinmunidad, diabetes, fármacos	inicio o progresión paralelos	temporalidad incierta
coexistencia	dos procesos independientes	trayectorias discordantes	sesgo de derivación

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Cirugía refractiva: lesión universal, dolor persistente minoritario

LASIK, PRK y SMILE ofrecen un experimento humano de lesión neural con fecha conocida. El valor científico es claro; el riesgo de simplificación también. Todas modifican el plexo, pero difieren en plano, diámetro, colgajo, ablación, inflamación y reinervación. La mayoría recupera sensibilidad y permanece sin dolor persistente. Por ello, «los nervios fueron cortados» explica plausibilidad, no incidencia ni susceptibilidad individual 23, 24.

La cohorte prospectiva de 109 participantes —87 % LASIK y 13 % PRK— definió persistencia como NRS ≥3 a tres y seis meses y la observó en el 11 %. Dolor ocular basal, puntuación PHQ-9, antialérgicos orales y dolor del primer día se asociaron con el desenlace; los signos oculares medidos no lo hicieron claramente. La OR de antialérgicos fue grande e imprecisa, lo que obliga a verla como señal exploratoria, no criterio de exclusión 1. Una cohorte de 100 ojos informó 13,3 % después de SMILE y 10,5 % después de LASIK; mayor miopía basal se asoció en SMILE y menor densidad/longitud nerviosa preoperatoria en LASIK 2. Ambas requieren validación externa.

Las series de derivación describen el extremo grave. Dieciocho casos pos-LASIK tuvieron latencia media de 9,6 meses y una frecuencia aproximada de uno por 900 procedimientos en una práctica de 26 años; abundaron comorbilidades neuropsiquiátricas, dolor funcional, autoinmunidad e hipotiroidismo 25. En otra cohorte de 104 pacientes remitidos por síntomas persistentes, el 78,8 % comunicó dolor y el 63,5 % del total fue clasificado como neuropático 3. Ninguna proporción es incidencia general: el numerador llega porque el paciente está mal.

La trayectoria larga no siempre acompasa estructura y experiencia. En 23 casos evaluados con una separación media de 4,83 años mejoraron dolor, tinción, ansiedad y depresión, mientras sensibilidad y varias métricas nerviosas permanecieron estables; algunos mediadores lagrimales cambiaron 26. El hallazgo no demuestra qué tratamiento funcionó, pero refuta una equivalencia simple entre normalización IVCM y recuperación clínica. Un estudio transversal pos-LASIK también encontró diferencias de sensibilidad e imagen entre grupos con dolor+ojo seco, ojo seco y asintomáticos, sin poder establecer temporalidad 27.

La predisposición genética es una hipótesis atractiva y aún inmadura. El exoma de 21 casos identificó variantes candidatas en SCN10A, SCN9A, TRPV1 y otros genes, sin una variante común 28. En un caso, Nav1.8 I206M produjo una modificación funcional sutil, compatible con una susceptibilidad que se manifiesta después de axotomía 29. Estos datos sostienen el modelo multigolpe; no sostienen cribado genético ni determinismo.

FIG-CH30-02 — Trayectorias posprocedimiento

PROCEDIMIENTO → lesión neural esperada
       │
       ├─ recuperación concordante: superficie + sensibilidad + síntomas
       ├─ recuperación disociada: morfología ≠ función ≠ dolor
       ├─ persistencia nociceptiva: superficie/epitelio/inflamación activos
       ├─ persistencia neuropática: lesión plausible + signos sensoriales
       └─ fenotipo mixto: entrada periférica + amplificación + moduladores

Cada trayectoria exige: denominador · definición · tiempo · pérdidas · alternativas

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

Catarata, cross-linking, queratoplastia y otros procedimientos

La literatura poscatarata ilustra cuánto importa la definición. Dos cohortes comunicaron 32–34 % de síntomas tipo ojo seco a seis meses; el dolor no ocular basal se asoció con persistencia, y en una aparecieron sexo femenino, autoinmunidad y medicación 4, 5. Un análisis pos hoc de AREDS, que excluyó dolor moderado/grave basal y evaluó con otro umbral a una media de 18,4 meses, comunicó 13 % y no identificó predictores significativos 30. Las cifras no miden exactamente lo mismo y ninguna confirma NCP en todos los casos.

El dolor agudo tampoco debe confundirse con el crónico. En 251 pacientes, el 67 % comunicó dolor al día siguiente de cirugía refractiva; dolor basal y etnia hispana se asociaron con el desenlace 31. La intensidad aguda puede ayudar a construir pronóstico, pero la etnia debe interpretarse como variable social y contextual, no como mecanismo biológico innato. Comunicación, acceso, expectativas, tratamiento y exposición pueden participar.

Después de cross-linking acelerado, un estudio de 47 ojos mostró recuperación de sensibilidad central hacia seis meses y de varias métricas de rama, longitud y anchura hacia un año, mientras densidad y tortuosidad seguían alteradas 32. No midió NCP persistente. Para queratoplastia y otros procedimientos, la evidencia directa de dolor neuropático tardío con denominador es insuficiente. La práctica debe reconocer casos posibles sin inventar una incidencia a partir de recuperación nerviosa o series de dolor inespecífico.

TAB-CH30-03 — Procedimientos y evidencia de riesgo

procedimiento	evidencia útil	desenlace medido	lectura segura
LASIK/PRK	cohortes prospectivas y series	dolor persistente, síntomas, IVCM	minoría afectada; riesgo aún no validado
SMILE	cohorte de 100 ojos	NCP a 1 año	cifra exploratoria, sin superioridad demostrada
catarata	cohortes/AREDS pos hoc	síntomas tipo ojo seco o dolor	no son definiciones equivalentes
cross-linking	cohorte longitudinal	sensibilidad y morfología	recuperación neural, no incidencia de NCP
queratoplastia	revisión/estudios nerviosos	reinervación y sensibilidad	evidencia de dolor persistente insuficiente
procedimientos menores	casos heterogéneos	dolor o recurrencia	atribución individual, no frecuencia general

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversia: ¿puede estimarse un riesgo preoperatorio individual?

Las cohortes señalan dolor basal, síntomas depresivos, medicación, miopía o métricas nerviosas. Sin embargo, pocos eventos, múltiples predictores y falta de validación hacen probable el optimismo. Una herramienta útil necesitaría definición independiente de NCP, calibración, discriminación, utilidad clínica y evaluación en distintas técnicas y poblaciones. Hoy es razonable identificar vulnerabilidad, informar incertidumbre y optimizar superficie; no lo es asignar un porcentaje personal preciso ni negar cirugía por un único factor.

CH-30.02 Infección, trauma, toxicidad y lentes de contacto

Infección activa, lesión residual y dolor posinfeccioso

Durante una queratitis, el dolor puede proceder del defecto epitelial, inflamación, presión tisular, toxinas, exposición de terminales y respuesta inmune. Esa mezcla es predominantemente nociceptiva y lesiva; que el nervio participe no convierte todo dolor agudo en NCP. La pregunta neuropática aparece cuando el proceso infeccioso y la lesión activa se han resuelto pero persisten dolor, alodinia o disestesia con una topografía y trayectoria plausibles.

Herpes simple ofrece la evidencia anatómica más consistente. IVCM muestra pérdida del plexo y sensibilidad alterada; estudios longitudinales documentan regeneración y un efecto de la localización cicatricial 9, 33, 34. Queratitis bacteriana y cohortes de queratitis infecciosa también muestran daño, degeneración y recuperación parcial 35, 10. Ojos contralaterales clínicamente tranquilos pueden exhibir respuestas neuroinmunes, lo que recuerda que la unidad trigeminal e inmune es bilateral 36. Pero estos estudios no cuantifican bien dolor neuropático tardío.

Herpes zóster exige separar territorios. La neuralgia posherpética oftálmica es dolor neuropático de V1 que puede persistir después del exantema; la córnea puede ser uno de varios territorios aferentes 11. A la vez, HZO puede dejar queratopatía neurotrófica, hipoestesia y defecto epitelial 37, 38. Un paciente puede tener neuralgia, neurotrofia, inflamación y dolor corneal concurrentes. La etiqueta única «dolor por zóster» no indica qué debe tratarse.

Acanthamoeba enseña otro límite. Dolor intenso, anillo o queratoneuritis radial en enfermedad activa son señales diagnósticas importantes, pero la presentación varía y esos signos no aparecen universalmente 39. El dolor desproporcionado refleja invasión perineural e inflamación, no demuestra que el estado tardío sea una neuropatía persistente. La búsqueda específica encontró casos y estudios de enfermedad activa, no una cohorte posresolución capaz de estimar riesgo.

Trauma, erosión, quemadura y toxicidad

Trauma y erosión recurrente aportan una lesión temporalmente clara, pero los episodios de defecto epitelial siguen siendo generadores nociceptivos. Una serie de seis pacientes con alodinia incluyó antecedentes de ojo seco, erosión recurrente, UV e isotretinoína y mostró alteraciones IVCM 40. Un estudio tras punción estromal describió recurrencias sintomáticas y cambios del plexo 41. Son señales plausibles, no estimaciones causales. Entre episodios hay que buscar microerosión, distrofia de membrana basal, exposición y sensibilización sin asumir una sola explicación.

La quemadura alcalina murina produce conducta espontánea y activa regiones centrales relacionadas con dolor 42. Sirve para estudiar transición neuroinmune, pero combina destrucción, inflamación y lesión neural; no representa una neuropatía pura. TRPV1 y células inmunes cambian durante lesión experimental, aportando mecanismo sin frecuencia humana 43.

La toxicidad requiere una exposición definida. Benzalconio altera epitelio, inflamación e inervación en modelos; el hialuronato puede modificar parte de esa toxicidad 44, 45. Abuso de anestésico tópico causa queratopatía grave y dolor 46. Sin molécula, concentración, frecuencia, duración y respuesta a retirada, «muchas gotas» es una atribución débil. Además, dolor por epitelio tóxico activo y NCP residual deben distinguirse.

Lentes de contacto

Las lentes pueden modificar sensibilidad por adaptación, fricción, hipoxia, sequedad, solución y uso prolongado. Estudios pequeños relacionan incomodidad con sensibilidad, mediadores inflamatorios, morfología y neuropéptidos 47, 48, 49. En 190 lentículos obtenidos durante SMILE, mayor tiempo de uso se asoció con menor longitud nerviosa y cambios estromales/metabólicos 50. Ninguno demuestra que la incomodidad habitual sea una neuropatía.

La infección relacionada con lentes es otra ruta y debe nombrarse como tal 51. Si el dolor desaparece al retirar la lente y reaparece con el uso, el dechallenge/rechallenge apoya una exposición, aunque aún puede ser mecánica, evaporativa, alérgica o tóxica. La búsqueda no encontró una base robusta para cuantificar NCP crónica atribuible al uso sin infección o lesión activa.

TAB-CH30-04 — Infección, trauma, toxicidad y lentes

exposición	lesión demostrada	pregunta temporal	evidencia sobre NCP persistente
HSV	pérdida y regeneración subbasal	¿dolor después de resolver actividad?	plausible, poco cuantificada
HZO	lesión V1 y neurotrofia	¿neuralgia, córnea o ambas?	neuralgia establecida; origen corneal variable
bacteriana/otras	denervación y neuroinflamación	¿persistencia sin infección/cicatriz activa?	escasa
Acanthamoeba	inflamación perineural	¿dolor activo o secuela?	datos tardíos insuficientes
trauma/erosión	defecto y lesión nerviosa	¿dolor intercrítico sin recurrencia?	series pequeñas
químico/BAK	epitelio, inmunidad, nervios	¿dosis y reversibilidad?	principalmente preclínica
lentes	sensibilidad, fricción, hipoxia	¿cede al retirar y recurre?	incomodidad sí; NCP crónica incierta

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Controversia: ¿infradiagnóstico o evidencia insuficiente?

La falta de cohortes posinfecciosas o de lentes puede reflejar un síndrome infrecuente, indización deficiente o ausencia de seguimiento tras curación. Clínicamente, no debe negarse una relación plausible; metodológicamente, tampoco puede afirmarse frecuencia. Una cohorte decisiva reclutaría desde el episodio agudo, mediría dolor, sensibilidad e imagen antes y después, distinguiría resolución microbiológica/cicatricial y mantendría comparadores expuestos sin dolor.

CH-30.03 Diabetes, fibra fina y enfermedades autoinmunes

Diabetes: denervación no es sinónimo de dolor

La neuropatía corneal diabética se caracteriza por pérdida de fibras, menor sensibilidad, inestabilidad epitelial, mala reparación y riesgo neurotrófico 12, 52, 53. Este fenotipo obliga a evitar un sesgo: la neuropatía no siempre aumenta sensación; puede silenciarla. Dolor, hipoestesia y úlcera pueden aparecer en distintas fases o coexistir porque la densidad global no describe descarga de fibras supervivientes.

La córnea ofrece una ventana a neuropatía sistémica, pero no un sustituto universal. En 19 personas con diabetes seguidas 6,5 años, medidas neuropáticas y CCM empeoraron pese a mejoría de HbA1c y LDL 54. En un estudio de 214 personas con DPN probable, 63 con diabetes sin DPN y 97 controles, CNFL mostró sensibilidad del 14,4 % y especificidad del 95,7 % para el umbral estudiado; IENFD alcanzó sensibilidad del 51,1 %, y las medidas concordaron poco 13. La especificidad alta no compensa sensibilidad baja cuando se pretende descartar enfermedad.

En 79 personas con diabetes tipo 2, DPN se asoció con menor sensibilidad y mayor OSDI, con relaciones entre MMP-9 y superficie 55. El estudio apoya una interfaz, no NCP. Para atribuir dolor ocular a neuropatía diabética se necesitan temporalidad, topografía, exclusión de superficie activa y evaluación neurológica; una CCM anómala puede ser marcador sistémico sin identificar el generador.

Neuropatía de fibra fina

La SFN puede ser somática, autonómica o mixta y afectar territorios de forma no uniforme. En 31 pacientes con ojo seco, el 38,7 % tuvo una encuesta de síntomas SFN anormal; la puntuación correlacionó con dolor ocular y de forma inversa con tinción 56. Sin biopsia ni pruebas autonómicas confirmatorias, el hallazgo significa cribado positivo, no prevalencia de SFN.

CCM es rápida y no invasiva, pero biopsia cutánea, QST, pruebas sudomotoras y clínica miden dominios distintos 57, 58. La discordancia no implica que una prueba sea falsa; impide tratarlas como intercambiables. Si existe dolor generalizado, disautonomía, quemazón distal o alteración sensorial, la derivación neurológica debe construir un diagnóstico independiente. Después se juzga si esa neuropatía explica la córnea.

Sjögren y otras autoinmunidades

Sjögren puede lesionar la superficie por deficiencia lagrimal e inflamación, afectar fibras pequeñas y modificar procesamiento central. Una revisión propone distinguir un fenotipo hiposensible/neurotrófico de otro hipersensible/doloroso 59. En 71 personas con Sjögren —19 con SFN— se observaron menor densidad y sensibilidad, más células inflamatorias, tortuosidad y neuromas; estos últimos fueron más frecuentes con SFN 60. Un piloto de 11 casos halló ausencia del whorl en 16 de 22 ojos frente a uno de 22 controles 61. Son asociaciones estructurales, no prueba de origen único.

Tres mujeres con NCP, SFN confirmada y autoanticuerpos TS-HDS/FGFR3 generan una hipótesis autoinmune atractiva 62. El tamaño, la ausencia de controles y la incertidumbre clínica de esos anticuerpos prohíben convertirla en cribado rutinario. Para lupus, artritis reumatoide, tiroiditis y sarcoidosis, la evidencia NCP específica es aún más limitada; el diagnóstico sistémico no debe sustituir la caracterización de superficie y nervio.

FIG-CH30-03 — Interfaz córnea–neuropatía sistémica

ENFERMEDAD SISTÉMICA
 diabetes · SFN · Sjögren · autoinmunidad
       │                    │
       ▼                    ▼
daño de fibras        lágrima/inflamación
       │                    │
       ├────── CÓRNEA ──────┤
       │ estructura · sensibilidad · epitelio
       ▼                    ▼
marcador sistémico     generador periférico posible
       │                    │
       └──── no son equivalentes ────┘
                    │
          dolor + amplificación + contexto

Procedencia y derechos: elaboración original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH30-05 — Enfermedades sistémicas

condición	hallazgo corneal	relación con dolor	principal confusión
diabetes	pérdida nerviosa, hipoestesia, mala reparación	dolor posible, neurotrofia frecuente	asumir que neuropatía siempre hipersensibiliza
SFN	CCM anómala en parte de pacientes	puede incluir dolor ocular	marcador corneal ≠ generador
Sjögren	inflamación, denervación, neuromas	fenotipos hipo/hipersensibles	superficie y nervio coexistentes
fibromialgia	cambios CCM en estudios	dolor superpuesto	dirección causal desconocida
otras autoinmunes	superficie y neuropatía posibles	evidencia NCP específica escasa	atribución por diagnóstico sistémico

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Opioides y OGF–OGFr dentro de la etiología sistémica

Los receptores opioides clásicos informan sobre modulación después de lesión. En rata lesionada, morfina tópica redujo hiperalgesia e inflamación con farmacología compatible con MOP/DOP; DAMGO redujo alodinia y descarga ciliar en ratón, y PL265 potenció encefalinas periféricas 63, 64, 65. Un modelo de lesión mostró sensibilización latente: antagonistas desenmascararon hipersensibilidad tras recuperación aparente 66. Esto sugiere que el tono endógeno puede ocultar un estado sensibilizado; no demuestra una etiología humana ni hiperalgesia por opioides sistémicos.

OGF–OGFr ocupa otro eje. En diabetes experimental, su disrregulación se relaciona con complicaciones de superficie, reparación, lágrima y sensibilidad 67, 68, 69. El bloqueo preventivo de OGFr retrasó complicaciones en rata; naltrexona tópica aumentó AQP5 y restauró lágrima/sensibilidad, y otro estudio vinculó la recuperación con proliferación e inflamación 70, 71, 72. Recuperar sensibilidad desde hipoestesia no es analgesia. La búsqueda conjunta OGF/OGFr+córnea+dolor/antinocicepción no recuperó estudios pertinentes; el eje sigue siendo estratégico para reparación y susceptibilidad, no una causa ni tratamiento analgésico demostrado.

TAB-CH30-07 — Opioides y OGF–OGFr en contexto etiológico

sistema	contexto	desenlace	inferencia permitida	límite
MOP/DOP	córnea animal lesionada	hiperalgesia/inflamación	modulación periférica tras lesión	no etiología o eficacia humana
encefalinas/PL265	lesión murina	antinocicepción/inflamación	tono opioide amplificable	receptor exacto no aislado
tono endógeno	lesión alcalina murina	sensibilización latente	compensación oculta hipersensibilidad	no OIH sistémica
exposición opioide crónica	clínica humana	—	ninguna afirmación positiva	búsqueda sin registros
OGF–OGFr	diabetes experimental	reparación, lágrima, sensibilidad	eje de crecimiento y homeostasis	no analgesia
naltrexona tópica	rata diabética	AQP5, lágrima, sensibilidad	señal traslacional de superficie	vía/receptor y dolor no aislados

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Controversia: ¿CCM diagnostica neuropatía de fibra fina?

CCM detecta una alteración real y puede ser útil para seguimiento o investigación. El desacuerdo surge al convertirla en sustituto de un diagnóstico sindrómico. La baja sensibilidad de un umbral en DPN y la escasa concordancia con otras medidas muestran que «fibra pequeña» no es una sola variable. La solución no es descartar CCM, sino declarar la pregunta: detectar daño corneal, apoyar neuropatía sistémica, medir progresión o localizar el generador. Cada uso exige referencia y rendimiento diferentes.

CH-30.04 Migraña, fibromialgia y sensibilización

Una comorbilidad no decide la flecha causal

Migraña y dolor ocular comparten fotofobia, aferencia trigeminal y redes de procesamiento sensorial 73, 74. Las personas con migraña presentan un perfil de síntomas de ojo seco diferente, pero eso no significa que cada molestia ocular sea migrañosa 75. La córnea puede aportar entrada que facilite crisis; la migraña puede bajar el umbral ante luz, viento o evaporación; una vulnerabilidad común puede producir ambas. La entrevista debe reconstruir qué ocurrió primero, qué síntomas se acoplan y qué respuesta cambia cada componente.

La fibromialgia ofrece evidencia poblacional y morfológica, pero no una dirección única. En Taiwán, 25.777 personas con fibromialgia comparadas con 103.108 controles presentaron más diagnósticos posteriores de ojo seco, con riesgos ajustados aproximados de 1,39 en hombres y 1,45 en mujeres 76. Los códigos no identifican NCP. En otro estudio, ojo seco apareció en el 17 % de 134 personas con fibromialgia, 28 % de 41 con SFN y 5 % de 60 controles; también se estudiaron nervios y células dendríticas 77. La córnea puede ser un biomarcador de enfermedad sistémica y, a la vez, recibir entrada nociceptiva local.

El concepto de condiciones dolorosas superpuestas resume coexistencia y mecanismos compartidos 78, 79. No debe convertirse en «todo es central». Un paciente puede tener una abrasión inicial, actividad periférica mantenida, migraña preexistente y sueño alterado. La palabra mixto solo agrega valor si cada componente tiene evidencia positiva. POTS y disautonomía son áreas emergentes: se han descrito dolor ocular y alteraciones de superficie, pero no un mecanismo NCP uniforme 80.

La nociplasticidad puede ser un descriptor útil cuando existe evidencia positiva de nocicepción alterada y las lesiones tisular o somatosensorial no explican plenamente el cuadro 81. Examen normal, ansiedad o refractariedad no son criterios. Un umbral reducido de molestia luminosa se asoció con dolor ocular crónico y fibromialgia sin discriminar el circuito causal 82.

FIG-CH30-04 — Migraña/fibromialgia: DAG causal simplificado

VULNERABILIDAD COMÚN ─────► MIGRAÑA / FIBROMIALGIA
        │                           │
        ▼                           ▼
LESIÓN CORNEAL ─────► DOLOR OCULAR ◄──── AMPLIFICACIÓN
        │                           │
        └──────── tratamiento/derivación ────────┘

Condicionar el análisis a «paciente derivado por dolor» puede crear o aumentar
asociaciones entre lesión y comorbilidad (sesgo de selección/colisionador).

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Controversia: periferia frente a centro

La pregunta binaria está mal formulada. Una señal periférica puede ser pequeña pero necesaria; la amplificación puede dominar la discapacidad; la entrada puede cambiar con el tiempo. La desaparición completa del dolor tras anestésico apoya dependencia superficial durante esa ventana, no ausencia de plasticidad. La migraña comórbida puede explicar fotoalodinia, pero no excluir superficie. Los estudios decisivos deben medir longitudinalmente entrada corneal, sensibilidad extracefálica, migraña y respuesta a perturbaciones selectivas.

CH-30.05 Factores psicológicos y sociales moduladores

Salud mental, afrontamiento y el riesgo de invalidación

Dolor crónico amenaza visión, trabajo, lectura, pantallas, conducción y confianza asistencial. Depresión y ansiedad pueden preceder al cuadro, aumentar vigilancia y discapacidad o resultar de meses de síntomas no explicados. Una cohorte mostró coexistencia de NCP, anomalías nerviosas, depresión y baja calidad de vida, sin resolver dirección 83. La historia mental es clínicamente necesaria, pero no sustituye la evaluación somatosensorial.

En 194 veteranos, el catastrofismo correlacionó con síntomas y NPSI-Eye, no con signos de superficie 84. Puede amplificar amenaza y evitación; también puede ser respuesta a dolor intenso y repetida invalidación. Un estudio de 88 pacientes tratados como ojo seco sin hallazgos objetivos encontró más somatización, catastrofismo y alexitimia 85. Su selección y lenguaje no permiten concluir que los síntomas sean psicógenos. «No encuentro la lesión» y «la lesión no existe» son proposiciones distintas.

Sueño y pronóstico

El sueño es uno de los moduladores con señal consistente. En 187 veteranos, insomnio moderado apareció en el 61 % con dolor ocular alto, el 41 % con dolor bajo y el 18 % de controles 86. En una cohorte de 120 veteranos, el 74,2 % con síntomas graves permaneció grave un año después; sueño, PTSD, depresión y dolor no ocular se asociaron con persistencia, y el modelo multivariable retuvo apnea del sueño, DEQ-5 y PTSD 87. La población predominantemente masculina limita generalización y el desenlace no confirma NCP, pero la temporalidad mejora respecto de un corte transversal.

Mayor carga neuropática ocular también coexiste con más condiciones dolorosas, enfermedad psiquiátrica y menor calidad de vida 88. La consecuencia práctica no es «derivar porque es psicológico», sino construir una interfaz: oftalmología mantiene la evaluación ocular; neurología o dolor caracterizan comorbilidad; salud mental y sueño tratan moduladores y consecuencias con objetivos funcionales compartidos.

Sexo, género, etnia, ambiente y acceso

Sexo biológico, género, hormonas, exposiciones, roles de cuidado y acceso pueden modificar riesgo y comunicación, pero a menudo aparecen mezclados. Una asociación entre etnia hispana y dolor agudo posrefractivo no debe biologizarse 31. El análisis debería preguntar idioma, expectativas, analgesia, trabajo, acceso y trato, variables rara vez medidas.

Ambiente y conducta sí alteran superficie. Una revisión reúne clima, pantalla, contaminación y otras exposiciones 89. En 160 pacientes con ojo seco de gran altitud, el 77,5 % comunicó dolor; ansiedad se asoció, mientras protección ocular y sueño aparecieron protectores 90. El contexto pandémico, la selección y el diseño retrospectivo impiden trasladar esos estimadores a NCP.

La búsqueda específica sobre determinantes sociales, ocupación y acceso recuperó literatura de carga de ojo seco, pero no una base sólida específica de NCP. Tampoco hubo buena representación de ingresos, educación, discriminación, inseguridad laboral o apoyo. Estas variables pueden modificar exposición, retraso diagnóstico, tratamiento y discapacidad; su falta de medición es una fuente de confusión. Las prioridades de pacientes recuerdan que función y calidad de vida importan tanto como tinción 91.

TAB-CH30-06 — Factores psicológicos y sociales: lenguaje seguro

dominio	papel posible	medición	formulación segura
depresión/ansiedad	susceptibilidad, consecuencia, modulador	instrumento y momento	«coexiste y puede modular»
PTSD	vulnerabilidad y persistencia	diagnóstico/escala	«asociación pronóstica contextual»
catastrofismo	atención, amenaza, afrontamiento	PCS u otra escala	«no demuestra origen psicógeno»
sueño/apnea	perpetuación bidireccional	escala, actigrafía, estudio	«factor tratable, dirección variable»
sexo/género	biología y exposición social	categorías separadas	«no intercambiarlos»
raza/etnia	contexto social y acceso	autodefinición + variables mediadoras	«no biologizar»
trabajo/ambiente	exposición y capacidad funcional	dosis/tiempo/tarea	«especificar exposición»
acceso/apoyo	retraso, adherencia, discapacidad	medidas sociales	«evidencia NCP aún escasa»

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Controversia: “somatización” como explicación

Los constructos psicológicos pueden medirse y tratarse; el problema aparece cuando una correlación reemplaza el diagnóstico. Un diseño transversal no sabe si el dolor causó depresión, si ambas comparten vulnerabilidad o si la depresión precedió. La ausencia de signos visibles no es un comparador sano si las pruebas carecen de sensibilidad. La formulación clínicamente segura describe resultados, reconoce dirección incierta y propone tratamiento adicional sin retirar legitimidad ni seguimiento ocular.

Integración clínica: del antecedente al mapa causal

La historia etiológica debe convertirse en una línea temporal. Para cada exposición se registra fecha, intensidad, lateralidad, lesión documentada, dolor agudo, intervalo libre, inicio persistente, fluctuaciones, retirada/reexposición y tratamientos. Después se añade una capa de susceptibilidad —dolor previo, migraña, autoinmunidad, neuropatía, salud mental, sueño— y otra de perpetuadores actuales. Esta secuencia evita que una cirugía remota absorba toda explicación o que una comorbilidad reciente se convierta en causa retrospectiva.

El resultado no tiene que ser una etiqueta única. Un informe puede decir: «desencadenante quirúrgico temporalmente plausible; evidencia moderada de lesión periférica; enfermedad de superficie evaporativa como perpetuador; migraña y sueño como moduladores; ausencia de evidencia suficiente para SFN». Esa frase es más accionable que una lista de diez diagnósticos.

TAB-CH30-08 — Lagunas y cohortes decisivas

pregunta	diseño necesario	población/desenlace	sesgo a controlar
incidencia posrefractiva real	multicéntrica prospectiva	caso NCP independiente a 3, 6, 12 meses	pérdidas, técnica, incorporación
infección → NCP tardía	cohorte desde infección aguda	resolución + dolor + función + IVCM	actividad residual, cicatriz
lentes → neuropatía	cohorte exposición–retirada	incomodidad, lesión y persistencia	material, solución, sequedad
catarata y otros procedimientos	denominador y definición común	dolor persistente, no solo DEQ-5	dolor basal y superficie
CCM y SFN	validación enmascarada	clínica + biopsia/autonómica + CCM	espectro y umbral
migraña ↔ dolor ocular	cohorte temporal bidireccional	crisis, entrada corneal y fotoalodinia	derivación/colisionador
determinantes sociales	cohorte representativa	acceso, trabajo, función y dolor	medición incompleta
opioides sistémicos	cohorte farmacológica	dosis/tiempo y dolor ocular	indicación y dolor basal
OGF–OGFr	estudios traslacionales	reparación separada de dolor	receptor, vía y desenlace

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Errores frecuentes

1. Presentar todos los antecedentes de una lista como causas equivalentes.
2. Llamar NCP a cualquier dolor intenso con poca tinción.
3. Convertir prevalencia de clínica terciaria en incidencia posquirúrgica.
4. Citar síntomas tipo ojo seco como si fueran NCP confirmada.
5. Confundir lesión nerviosa esperada con dolor persistente.
6. Comparar porcentajes sin igualar población, umbral y tiempo.
7. Tratar una asociación genética de caso como prueba predictiva.
8. Usar infección activa o erosión recurrente como evidencia automática de neuropatía tardía.
9. Atribuir toxicidad sin molécula, dosis, frecuencia y reversibilidad.
10. Equiparar incomodidad por lentes con lesión neuropática.
11. Interpretar CCM como diagnóstico universal de SFN.
12. Asumir que neuropatía diabética implica hipersensibilidad y no hipoestesia.
13. Usar Sjögren o autoinmunidad como explicación única sin fenotipo ocular/neurológico.
14. Convertir migraña o fibromialgia en causa central exclusiva.
15. Psicologizar a partir de ansiedad, depresión o catastrofismo.
16. Biologizar raza o etnia sin medir mediadores sociales.
17. Confundir sensibilización latente endógena con hiperalgesia por opioides exógenos.
18. Llamar analgesia a reparación, aumento lagrimal o recuperación de sensibilidad por OGF–OGFr.

Puntos clave

• La etiología debe expresarse por papeles causales, no como inventario.
• Temporalidad es necesaria, pero necesita plausibilidad, alternativas y trayectoria.
• Ojo seco puede ser generador, lesión repetida, consecuencia o comorbilidad.
• La discordancia signos–síntomas amplía el diagnóstico; no confirma NCP.
• La evidencia posrefractiva sugiere dolor persistente en una minoría, con cifras dependientes de definición.
• Dolor basal, dolor agudo y comorbilidades son señales pronósticas, no criterios deterministas.
• Síntomas poscatarata, dolor persistente y NCP no son equivalentes.
• Infección daña nervios, pero la frecuencia de NCP tras resolución está mal cuantificada.
• HZO puede producir neuralgia V1 y neurotrofia corneal simultáneas.
• Lentes de contacto modifican sensibilidad y superficie; la evidencia de NCP crónica aislada es débil.
• Diabetes suele producir denervación e hipoestesia; dolor y neurotrofia pueden coexistir.
• CCM puede ser marcador de fibra fina sin localizar el generador ocular.
• Sjögren exige separar superficie, SFN, neurotrofia y amplificación.
• Migraña y fibromialgia comparten vulnerabilidad y circuitos, sin una flecha causal única.
• Salud mental y sueño son moduladores y consecuencias posibles, nunca prueba de irrealidad.
• Los determinantes sociales específicos de NCP están insuficientemente estudiados.
• MOP/DOP y tono endógeno modulan nocicepción preclínica después de lesión.
• OGF–OGFr regula crecimiento y reparación; no hay analgesia corneal demostrada por ese eje.

Conclusiones

El dolor neuropático corneal emerge con mayor frecuencia de una secuencia que de una causa aislada. La lesión inicial importa, pero también la susceptibilidad, la calidad de reparación, la continuidad de entrada periférica, la plasticidad, el sueño y el contexto. La calidad del razonamiento depende de conservar las diferencias entre desencadenante, perpetuador, modulador y marcador.

La cirugía refractiva proporciona la evidencia humana más organizada y confirma que una minoría desarrolla dolor persistente; todavía no ofrece un predictor individual validado. Ojo seco es una interfaz bidireccional y no debe forzarse a una oposición superficie–nervio. Para infección, trauma, toxicidad y lentes, la plausibilidad supera a la cuantificación del riesgo tardío. Diabetes, SFN y Sjögren demuestran que la córnea puede reflejar enfermedad sistémica, pero un marcador corneal no siempre es el generador del dolor.

Migraña, fibromialgia, depresión, PTSD, catastrofismo y sueño ayudan a comprender carga y pronóstico si se evita la causalidad inversa y la invalidación. Los determinantes sociales merecen una agenda específica. El sistema opioide refuerza la necesidad de separar resultados: antinocicepción clásica en modelos, sensibilización latente endógena y reparación OGF–OGFr son fenómenos distintos. La estrategia de investigación debe avanzar desde asociaciones transversales hacia cohortes temporales, perturbaciones selectivas y desenlaces clínicamente definidos.

Lagunas de evidencia y agenda de investigación

1. Definición prospectiva y externa de NCP posquirúrgica con denominadores comparables.
2. Validación de modelos de riesgo antes de selección clínica individual.
3. Cohortes desde queratitis, HZO, trauma y erosión hasta resolución y dolor tardío.
4. Cuantificación de NCP tras cross-linking, queratoplastia y procedimientos no refractivos.
5. Estudios de retirada/reexposición y nervio en incomodidad por lentes.
6. Exposición farmacológica detallada para conservantes y toxicidad crónica.
7. Estándares enmascarados que comparen CCM con fenotipado neurológico de SFN.
8. Separación de marcador sistémico y generador ocular mediante perturbaciones.
9. Temporalidad bidireccional entre migraña, fibromialgia y dolor ocular.
10. Representación suficiente de sexo, género, edad, etnia y contextos no terciarios.
11. Medición de acceso, trabajo, ingresos, educación, apoyo y discriminación.
12. Cohortes sobre exposición crónica a opioides sistémicos y dolor ocular.
13. Replicación independiente de MOP/DOP y sensibilización latente en modelos traslacionales.
14. Estudios OGF–OGFr que separen receptor, vía, reparación, sensibilidad y dolor.

Fecha y alcance de la búsqueda

Búsqueda PubMed/MEDLINE ejecutada el 19 de agosto de 2026 mediante diez consultas amplias y 58 refinamientos. Se obtuvieron 2.213 registros brutos en búsquedas amplias y 1.776 en refinamientos; tras deduplicación y semillas verificadas, 685 candidatos únicos. EFetch devolvió 674 registros utilizables y se seleccionaron 120. De 78 fuentes con PMCID, BioC permitió cuerpo completo utilizable para 63; el resto quedó limitado a resumen/metadatos. No hubo acceso institucional verificable a Embase, Scopus o Web of Science. El método, las consultas, la selección, los controles negativos y los límites constan en S-DO-CH30-neuropathic-corneal-pain-etiologies.md, ET-DO-NEUROPATHIC-CORNEAL-PAIN-ETIOLOGIES-CH30.md y CH-30-claim-ledger.md. La revisión clínica humana permanece pendiente.

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