Capítulo 32. Tratamiento del dolor neuropático corneal

CAPÍTULO 32 Sección VI Dolor neuropático corneal y dolor ocular persistente

Sinopsis

Tratar el dolor neuropático corneal (DNC) exige abandonar dos simplificaciones. La primera es que todo dolor percibido en la córnea nace exclusivamente en una superficie ocular visible; la segunda, que la escasez de signos convierte el problema en exclusivamente central o psicológico. En muchos pacientes coexisten fricción, evaporación, inflamación o toxicidad, lesión y regeneración aberrante de aferentes corneales, ganancia trigeminal, migraña, alteración del sueño, hipervigilancia y pérdida funcional. El tratamiento útil no escoge una sola de estas capas: identifica cuáles están activas, establece prioridades de seguridad y ensaya combinaciones cuyo efecto pueda medirse. Las revisiones contemporáneas proponen este enfoque mecanístico, pero ninguna secuencia completa ha sido validada en un ensayo comparativo de DNC 1, 2, 3.

La consecuencia práctica es importante. Un algoritmo por mecanismo es un mapa razonado, no una escalera universal. El fenotipo periférico, mixto o de amplificación central describe un predominio probabilístico; no es un compartimento fijo ni una prescripción. El alivio con anestésico tópico puede apoyar dependencia de entrada superficial durante una ventana breve, pero no predice con certeza qué producto regenerativo, lente o fármaco sistémico funcionará. Tampoco la falta de alivio demuestra centralización pura. Deben conservarse las posibilidades de cobertura incompleta, entrada palpebral u orbitaria, fotoactivación retinotrigeminal y coexistencia de mecanismos.

Antes de añadir tratamientos se eliminan daños evitables. Una reconciliación de todas las gotas puede descubrir conservantes, vehículos, frecuencias o combinaciones que perpetúan epitelopatía. Se corrigen exposición, disfunción meibomiana, blefaritis y película lagrimal; se trata la inflamación cuando está realmente presente; y se excluyen infección, defecto epitelial, uveítis, escleritis, glaucoma y otras causas que requieren una ruta propia. Esta optimización sigue siendo obligatoria en DNC, pero su resultado debe nombrarse con precisión: mejorar tinción, estabilidad lagrimal o inflamación no equivale automáticamente a demostrar analgesia ni reversión de sensibilización 4, 5, 6.

Las intervenciones regenerativas son atractivas porque relacionan una diana biológica —el nervio corneal lesionado— con desenlaces estructurales. La evidencia humana directa más citada procede, sin embargo, de series pequeñas y retrospectivas. En 16 pacientes con DNC grave y sin enfermedad activa de superficie, suero autólogo al 20% ocho veces al día se asoció con una reducción del dolor medio de 9,1 a 3,1 tras una media de 3,8 meses, junto con aumento de longitud y número de nervios en microscopía confocal in vivo (IVCM) 7. La concordancia es biológicamente sugestiva, pero no prueba que la regeneración medida mediara el alivio: no hubo grupo tratado de comparación, las cointervenciones y la historia natural no se neutralizaron y el momento de la imagen se escogió alrededor del beneficio máximo. Una revisión de ensayos de suero en ojo seco halló certeza baja o muy baja y deficiencias importantes en el reporte de daños 8. Por tanto, el suero puede ser un ensayo terapéutico razonable en un fenotipo periférico seleccionado, no una cura demostrada ni un producto homogéneo.

La membrana amniótica criopreservada autorretenida ofrece una señal más rápida: en nueve pacientes el dolor bajó de 6,3 a 1,9 tras una retención media de 6,4 días. Cuatro ojos sufrieron disestesia por el anillo y dos desprendimiento prematuro; dos pacientes recayeron y fueron tratados de nuevo 9. El estudio no permite separar el efecto del amnios, la protección mecánica, el entorno húmedo, la expectativa y las cointervenciones. Las membranas criopreservadas y deshidratadas, con anillo o sujetas por lente, no son equivalentes. Cenegermina ocupa otra frontera: dispone de ensayos para cicatrización de queratopatía neurotrófica, no para analgesia del DNC. En metaanálisis de dos ensayos y 148 pacientes con queratopatía neurotrófica estadio 2–3 aumentó la curación epitelial, pero ese resultado no autoriza a denominarla tratamiento analgésico 10. Restaurar sensibilidad o densidad nerviosa puede ser deseable y, a la vez, ser un desenlace distinto del dolor.

Las lentes terapéuticas interponen una protección física. Una lente blanda de vendaje puede reducir el roce sobre epitelio enfermo; una lente escleral o PROSE crea un reservorio líquido y evita el contacto corneal directo del párpido. El alivio durante una prueba puede ser inmediato y clínicamente valioso, pero no demuestra modificación de enfermedad. La literatura específica de lentes esclerales en DNC es escasa; predominan series de enfermedad de superficie, complicaciones pos-LASIK y revisiones. El beneficio debe equilibrarse con hipoxia, edema, infección, empañamiento, toxicidad de la solución, compresión conjuntival y carga de manejo. Material de alta permeabilidad, espesor y reservorio mínimos compatibles con el ajuste, solución estéril sin conservantes, higiene rigurosa y seguimiento corneal son parte del tratamiento, no accesorios 11, 12, 13.

Cuando persiste dolor con una superficie razonablemente protegida, los neuromoduladores sistémicos pueden reducir descarga o ganancia, aunque su evidencia ocular es limitada. En una cohorte de 35 pacientes con ojo seco y rasgos de dolor neuropático, 13 respondieron a gabapentina 600–1200 mg/día añadida tras un mes de tratamiento tópico y 11 no; el diseño no fue aleatorizado y todos mantuvieron cointervenciones 14. En 30 pacientes con componente centralizado, nortriptilina iniciada a 10 mg y titulada según tolerancia hasta 100 mg se asoció con una reducción media de dolor de 5,7 a 3,6; 40% alcanzó al menos 50% de mejoría, pero ocho de los 30 incluidos y 19 de los 54 a quienes se prescribió abandonaron por efectos adversos 15. La selección, la titulación lenta, el ajuste renal o hepático, las interacciones, la conducción, las caídas, el riesgo de cierre angular y la retirada forman parte de la eficacia real.

La naltrexona a dosis baja (LDN) merece un tratamiento semántico cuidadoso. En una cohorte retrospectiva se inició a 1,5 mg y se aumentó a 4,5 mg nocturnos; entre 30 pacientes seleccionados de 59 prescritos, el dolor medio bajó de 6,13 a 3,23. Solo ocho recibían monoterapia; hubo exclusión por falta de seguimiento, coste, no inicio, efectos tempranos o ausencia de respuesta 16. LDN oral no es naltrexona tópica, ni ambos usos son sinónimos de antagonismo del factor de crecimiento opioide. El bloqueo transitorio de receptores clásicos y el antagonismo de TLR4 son hipótesis farmacológicas de LDN; no se ha demostrado qué mecanismo explica el resultado ocular.

El sistema opioide ocular es una razón estratégica de esta obra y exige la misma disciplina. En ratón, un agonista MOP tópico redujo alodinia y sensibilización corneal; un inhibidor dual de encefalinasas redujo dolor e inflamación; en rata, morfina tópica redujo hiperalgesia 17, 18, 19. La evidencia veterinaria con morfina ha sido inconsistente, y un colirio experimental de tramadol en rata actuó principalmente a través de TRPV1, no de MOP 20, 21, 22. No se identificó un ensayo humano confirmatorio de analgesia tópica receptor-específica MOP, DOP, KOP o NOP en DNC. Son señales de descubrimiento, no recetas magistrales implícitas.

El eje OGF–OGFr es distinto. OGF, identificado como [Met5]-encefalina, y OGFr regulan proliferación; bloquear el eje puede acelerar reepitelización y, en diabetes animal, modificar lágrima y sensibilidad 23, 24, 25. Ni el nombre histórico «receptor zeta» ni el uso de naltrexona convierten OGFr en un receptor opioide clásico. Reparación epitelial, producción lagrimal y sensibilidad protectora no son analgesia. Esta separación permite apreciar el potencial regenerativo de OGF–OGFr sin prometer un efecto que todavía no se ha medido en pacientes con DNC.

La fotoalodinia se trata en paralelo, no al final. Los filtros deben probarse por espectro, transmitancia y actividad, evitando una oscuridad crónica que amplíe evitación. En una muestra pequeña de dolor ocular crónico, FL-41 redujo la activación fMRI de redes relacionadas con fotofobia; la neuroimagen no demuestra superioridad funcional duradera 26. La rehabilitación busca recuperar lectura, pantalla, movilidad, sueño, exposición luminosa y participación de forma gradual. ACT, terapia cognitivo-conductual y mindfulness poseen evidencia indirecta en dolor crónico, no ensayos específicos de DNC 27, 28. Su objetivo es reducir sufrimiento y ampliar función dentro de un tratamiento biológico integrado, nunca negar el generador ocular.

La enfermedad refractaria es un diagnóstico operativo que se gana, no una impresión. Requiere reconfirmar diagnóstico, dosis, duración, adherencia, toxicidad, comorbilidad y objetivos antes de escalar. Los bloqueos perioculares, la estimulación no invasiva, la toxina botulínica y los implantes pertenecen a niveles de evidencia y riesgo muy distintos. En una serie, siete de 11 pacientes obtuvieron alivio durante horas a meses con bloqueos de nervios perioculares; cuatro no respondieron 29. Los metaanálisis de estimulación periférica derivan de dolor trigeminal no ocular y comunican una carga apreciable de revisiones. La advertencia más nítida procede de radiofrecuencia del ganglio de Gasser para neuralgia V1: 10,9% desarrolló queratitis y tres pacientes perdieron visión por queratitis 30. Abolir aferencia puede reducir dolor y destruir protección corneal. En algunos pacientes, la decisión avanzada correcta es no realizar una intervención lesiva.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar el capítulo, el lector podrá:

1. Construir un tratamiento por mecanismos sin convertir el fenotipo en una escalera rígida.
2. Pactar objetivos de dolor, fotoalodinia, función, sueño y seguridad antes de prescribir.
3. Explicar incertidumbre y latencia terapéutica sin invalidar ni prometer curación.
4. Retirar toxicidad y tratar generadores activos sin confundir signos de superficie con analgesia.
5. Seleccionar y monitorizar antiinflamatorios tópicos según indicación real.
6. Diferenciar suero autólogo, PRP, PRGF y otros derivados hemáticos.
7. Prescribir un derivado hemático con concentración, procesamiento, envase, conservación y vigilancia microbiológica.
8. Interpretar críticamente las series de suero y membrana amniótica en DNC.
9. Separar cicatrización neurotrófica, regeneración, sensibilidad y alivio del dolor.
10. Seleccionar una lente blanda, de vendaje, rígida o escleral según diana y riesgo.
11. Ajustar y vigilar una lente escleral atendiendo a reservorio, oxigenación, solución e higiene.
12. Emplear gabapentinoides o tricíclicos como ensayos medibles con titulación y retirada seguras.
13. Distinguir evidencia ocular directa de extrapolación desde otras neuropatías.
14. Interpretar la cohorte de LDN sin equiparar asociación retrospectiva con eficacia causal.
15. Separar LDN oral, naltrexona tópica y antagonismo de OGF–OGFr.
16. Diferenciar MOP/DOP/KOP/NOP del eje OGF–OGFr por receptor, tejido, vía y desenlace.
17. Explicar por qué las señales preclínicas opioides no autorizan un colirio humano.
18. Tratar fotoalodinia con filtros, entorno y rehabilitación funcional graduada.
19. Integrar psicología del dolor sin psicologizar la enfermedad ocular.
20. Definir responsabilidades en una ruta multidisciplinar.
21. Confirmar refractariedad antes de indicar un bloqueo o dispositivo.
22. Discutir selección, técnica, duración, rescate y daños de las intervenciones avanzadas.

Terminología

Tratamiento por mecanismo. Selección de intervenciones según generadores y procesos plausibles —superficie, nervio periférico, red central, función y contexto— con hipótesis y reevaluación explícitas.

Ensayo terapéutico individual. Intervención con diana, dosis o técnica, periodo, medida basal, umbral de beneficio, vigilancia y regla de continuación o retirada definidos de antemano.

Modificación de enfermedad. Cambio duradero de un proceso causal. El alivio durante una lente o después de un bloqueo no demuestra por sí solo modificación neural.

Neuroregeneración. Recuperación estructural o funcional de nervios. Una métrica IVCM o estesiométrica no sustituye un desenlace de dolor.

Derivado hemático. Producto preparado a partir de sangre, como suero autólogo, plasma rico en plaquetas o plasma rico en factores; no forman una clase homogénea.

Lente de vendaje. Lente blanda empleada para proteger el epitelio o reducir fricción. Exige vigilancia infecciosa.

Lente escleral/PROSE. Dispositivo que apoya en conjuntiva/esclera y mantiene un reservorio líquido precorneal; PROSE incluye un proceso clínico y dispositivo protésico especializado.

Neuromodulador. Fármaco o dispositivo que modifica excitabilidad o procesamiento sin implicar necesariamente lesión reversible.

LDN. Naltrexona oral en dosis menores que las usadas para trastornos por alcohol u opioides. Su uso en DNC es fuera de indicación y no equivale a naltrexona tópica.

MOP, DOP, KOP y NOP. Receptores opioides clásicos mu, delta, kappa y nociceptina/orfanina FQ.

OGF–OGFr. Eje de factor de crecimiento opioide y receptor de crecimiento opioide que regula proliferación; funcionalmente distinto de MOP/DOP/KOP/NOP.

Fotoalodinia. Dolor provocado o aumentado por luz; se distingue de molestia o aversión luminosa no dolorosa.

Refractariedad. Persistencia clínicamente relevante después de confirmar diana, adherencia, dosis/duración suficientes, tolerancia, cointervenciones y diagnóstico; no es sinónimo de intensidad.

FIG-CH32-01 — Matriz mecanismo–intervención

GENERADORES ACTIVOS            NERVIO PERIFÉRICO          RED CENTRAL / FUNCIÓN
superficie · párpado           lesión · ectopia           ganancia · migraña
toxicidad · inflamación        regeneración aberrante     sueño · miedo · evitación
        │                              │                           │
        ▼                              ▼                           ▼
retirar daño                    protección / suero          neuromodulación
tratar superficie              membrana / lente            fotofobia / rehabilitación
control inflamatorio           fármacos en estudio         psicología integrada
        └─────────────── COMBINAR SOLO CON OBJETIVOS MEDIBLES ───────────────┘
                                      │
                                      ▼
                     dolor · función · seguridad · retirada

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

CH-32.01 Tratamiento por mecanismo, educación y comunicación

Del fenotipo a una hipótesis tratable

El informe de CH-31 debe transformarse en una frase accionable. «Dolor neuropático corneal» es demasiado ancho para prescribir; «dolor persistente post-LASIK, superficie sin defecto activo, alivio parcial con anestésico, fotoalodinia, migraña y deterioro de lectura» contiene varias hipótesis. Puede existir entrada periférica residual susceptible de protección o regeneración, junto con amplificación que justifique neuromodulación y rehabilitación. La intervención inicial se elige por amenaza, reversibilidad y carga. Se corrige primero lo que puede dañar tejido o visión; después se añade lo que requiere semanas o meses, sin esperar que una única modalidad resuelva todas las capas.

La prueba con anestésico no debe convertirse en un semáforo rígido. El alivio completo durante una evaluación supervisada favorece una diana superficial y puede hacer atractiva una lente o estrategia de superficie. El alivio parcial invita a combinar. El dolor persistente obliga a ampliar el campo, pero no autoriza a abandonar la córnea ni a declarar el cuadro «psicológico». La práctica internacional es heterogénea y se apoya en opinión experta porque los ensayos directos son pocos 31, 32.

La unidad de decisión es el ensayo terapéutico. Antes de empezar se registra una medida de dolor con periodo de recuerdo estable, uno o dos provocadores dominantes, una actividad elegida por el paciente y un daño relevante. La reevaluación ocurre cuando la intervención ha tenido una exposición suficiente para su mecanismo: minutos u horas para una prueba de lente, semanas para un neuromodulador y meses para una estrategia regenerativa. Si se cambian tres componentes a la vez, podrá mejorar el paciente, pero se perderá atribución. En cuadros graves puede ser necesario aceptar esa pérdida y priorizar alivio; debe registrarse como tal.

ALG-CH32-01 — Tratamiento por mecanismo y riesgo

DNC PROBABLE O DEFINIDO
        │
        ├─ ¿urgencia, infección, defecto, inflamación o exposición activa?
        │        └─ sí → tratar el generador y proteger el globo
        │
        ▼
RECONCILIAR GOTAS, PÁRPADOS, PELÍCULA Y TÓXICOS
        │
        ▼
PREDOMINIO PROBABILÍSTICO
        ├─ periférico → superficie + protección + regeneración seleccionada
        ├─ mixto      → combinar periferia y neuromodulación
        └─ central    → neuromodulación + migraña/sueño + rehabilitación
        │
        ▼
ENSAYO MEDIBLE
diana · pauta/técnica · plazo · respuesta mínima · seguridad · retirada
        │
        ├─ beneficio neto → continuar, simplificar y consolidar función
        ├─ incierto       → comprobar adherencia/dosis y cambiar una variable
        └─ daño/fracaso   → retirar, refenotipar, rescatar o derivar

Población: adultos con DNC evaluado y sin urgencia no tratada. Excepciones: embarazo, infancia, infección, defecto epitelial, riesgo de pérdida visual o crisis de salud mental requieren rutas específicas. Procedencia: elaboración original a partir de revisiones y evidencia del capítulo. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

El contrato terapéutico

El contrato no es burocracia; evita que cada visita se reduzca a «¿cuánto le duele hoy?». Un objetivo posible es pasar de dolor 8/10 y tolerancia de pantalla de diez minutos a una reducción de al menos dos puntos y treinta minutos de trabajo, sin sedación que impida conducir. Otro puede priorizar sueño y tolerancia a luz aunque el dolor basal cambie poco. El umbral debe ser suficientemente concreto para tomar decisiones y flexible para reconocer un beneficio funcional importante.

La mejoría inicial no obliga a mantener indefinidamente. Si el beneficio se estabiliza, se simplifica el régimen para identificar el mínimo efectivo y reducir toxicidad. Si aparece daño, la retirada puede preceder al plazo. Si no hay respuesta, se pregunta si la diana era plausible, si el paciente pudo cumplir, si la dosis se toleró y si el resultado se midió en el momento correcto. Fracaso del tratamiento no equivale a error del paciente.

TAB-CH32-01 — Contrato terapéutico individual

campo	ejemplo operativo	decisión asociada
diana	fricción periférica, fotoalodinia, ganancia central	elegir intervención coherente
línea basal	dolor 24 h, provocador, minutos de lectura, sueño	permitir comparación

TAB-CH32-01-CONT — Continuación de «Contrato terapéutico individual»

campo	ejemplo operativo	decisión asociada
pauta	concentración/dosis, frecuencia, técnica y cointervenciones	verificar exposición real
plazo	inmediato, 4–8 semanas o 3–4 meses según mecanismo	evitar fracaso prematuro
respuesta mínima	cambio de dolor y actividad acordada	continuar o modificar
seguridad	epitelio, PIO, sedación, caídas, infección, función renal	detener o ajustar
retirada	inmediata, descenso gradual o fin de prueba	prevenir rebote/daño
rescate	contacto urgente, alternativa o derivación	evitar improvisación

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Educación que valida y hace visible la incertidumbre

No se recuperaron ensayos de educación o comunicación específicos de DNC. La práctica debe apoyarse en principios de dolor crónico y en la experiencia de pacientes, declarando la indirectitud. La explicación mínima incluye cuatro mensajes: el dolor es real; las pruebas miden partes y pueden ser discordantes; varios mecanismos pueden coexistir; y el tratamiento se construirá por ensayos medibles. La persona necesita saber por qué se trata una superficie aparentemente «normal», por qué una estrategia regenerativa tarda meses o por qué un fármaco usado como antidepresivo puede prescribirse por su acción analgésica.

La palabra «central» requiere especial cuidado. Debe significar participación de procesamiento central, no que el dolor sea inventado o irreversible. El término «psicológico» no debe utilizarse como vertedero diagnóstico. Ansiedad, depresión, trauma, insomnio y catastrofismo pueden amplificar sufrimiento y ser tratables; su presencia no excluye lesión neural. Una perspectiva paciente–médico reciente describe el coste de no ser creído y la fragmentación asistencial 33. El objetivo de una derivación psicológica se formula de forma positiva: sueño, afrontamiento, retorno a actividad o crisis, no «descartar somatización».

El consentimiento es proporcional a la incertidumbre. Para un uso fuera de indicación debe explicarse la calidad de evidencia, la alternativa de no tratar, la carga de preparación o seguimiento y qué señal obligará a suspender. La variabilidad de acceso importa: en la cohorte de LDN, 12 pacientes no iniciaron por coste o falta de cobertura. Un plan imposible de obtener no es un plan eficaz.

Controversia: ¿tratar pronto evita la centralización?

Es biológicamente plausible reducir entrada periférica antes de que se consolide amplificación, y las series de suero sugieren respuestas más rápidas tras lesiones recientes. Sin embargo, no existe un ensayo que demuestre que una intervención ocular concreta prevenga centralización humana. «Tratar pronto» es una regla prudente para corregir daño y aliviar sufrimiento, no una promesa de prevención. Presentarla como certeza puede inducir culpa si el dolor persiste.

CH-32.02 Superficie, toxicidad e inflamación

Retirar daño antes de añadir tratamiento

La revisión de medicación debe incluir producto, concentración, conservante, frecuencia real, técnica y motivo. Una lista larga de lágrimas, antibióticos, vasoconstrictores, anestésicos, antialérgicos o formulaciones magistrales puede lesionar el epitelio o hacer imposible identificar el agente responsable. La respuesta habitual de «añadir otra lágrima» tiene un techo: la respuesta incompleta a lágrimas artificiales se asocia con rasgos de dolor neuropático, y la intensificación indefinida puede aumentar carga sin alcanzar la diana 6, 34.

Las medidas de bajo riesgo se seleccionan por hallazgo. Lágrimas sin conservantes reducen fricción; geles o ungüentos ayudan en exposición nocturna; humedad ambiental, pausas y control de flujo reducen evaporación; la oclusión puntual requiere valorar inflamación y calidad lagrimal. El tratamiento palpebral se dirige a blefaritis, rosácea, obstrucción meibomiana o cierre incompleto. IPL ha mostrado una señal antes–después en pacientes con MGD y dolor presumiblemente neuropático, pero sin control no separa placebo, regresión a la media y efecto sobre la glándula 35.

Un cambio de tinción es importante para integridad epitelial. No obstante, el desenlace primario del capítulo es dolor y función. OSDI mezcla molestias, visión y ambiente; no debe usarse como equivalente automático de analgesia. Una intervención puede mejorar signos sin cambiar dolor, o mejorar dolor sin normalizar signos. Ambas trayectorias son clínicamente informativas.

Antiinflamatorios: indicación, ventana y vigilancia

La inflamación puede sensibilizar aferentes y perpetuar daño. Cuando existen hiperemia, tinción activa, células dendritiformes, blefaritis inflamatoria u otra enfermedad definida, un antiinflamatorio puede reducir entrada nociceptiva. Las series de DNC han empleado loteprednol 0,5% cuatro veces al día con descenso progresivo, pero esa pauta no ha sido comparada como régimen universal 9. Un corticoide exige vigilar presión, infección, epitelio, cristalino y duración; el término «suave» no elimina estos riesgos.

Ciclosporina, lifitegrast, tacrolimus y otras terapias se prescriben por enfermedad inflamatoria de superficie, no por una etiqueta neuropática aislada. Su latencia, irritación inicial, vehículo y acceso condicionan la utilidad. No se identificó evidencia convincente que permita atribuirles un efecto neuromodulador clínico independiente del control de superficie. Si el dolor aumenta al instilar, el vehículo y la sensibilización química deben formar parte de la evaluación.

TAB-CH32-02 — Superficie, toxicidad e inflamación

intervención	indicación dominante	resultado que debe medirse	seguridad y límite de evidencia
retirar conservantes/polifarmacia	epitelio alterado o carga tópica	dolor a la instilación, tinción, número de dosis	analgesia DNC no cuantificada
lubricación sin conservantes	fricción/evaporación	confort entre parpadeos, actividad, epitelio	respuesta incompleta frecuente
ungüento/protección nocturna	exposición	dolor al despertar, cierre, defecto	visión borrosa, contaminación
tratamiento MGD/blefaritis	hallazgo palpebral	expresión, estabilidad, dolor provocado	no demuestra reversión central
corticoide tópico breve	inflamación activa	dolor, hiperemia, tinción, PIO	infección, hipertensión, catarata
ciclosporina/lifitegrast/tacrolimus	enfermedad inflamatoria crónica	síntomas y signos separados	evidencia analgésica DNC insuficiente
IPL u otras técnicas	MGD seleccionada	función meibomiana y dolor	estudios no controlados para DNC

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Tópicos neurosensoriales en investigación

La superficie es una vía atractiva porque permite alta exposición local, pero la proximidad al epitelio convierte la formulación en parte del fármaco. Gabapentina tópica redujo conducta nocifensiva y modificó secreción lagrimal en modelos animales; las revisiones de formulación no aportan un ensayo humano confirmatorio de DNC 36, 37. Aprepitant tópico mostró analgesia, control inflamatorio y regeneración en estudios preclínicos 38. Ambroxol y moduladores de canales sensoriales pertenecen también a una frontera experimental 39, 40, 41.

Traducir estas señales requiere demostrar esterilidad, estabilidad, pH, osmolaridad, concentración, penetración, exposición sistémica y toxicidad repetida. Una molécula eficaz por vía sistémica no puede triturarse o reformularse informalmente como colirio. El alivio sensorial tampoco debe ocultar infección o defecto: conservar sensibilidad protectora es un desenlace de seguridad.

Controversia: ¿la inflamación es causa o acompañante?

Puede ser ambas cosas. Inflamación epitelial o palpebral puede generar nocicepción y sensibilización; la actividad neural puede a su vez modular respuesta inflamatoria. Una asociación entre células dendritiformes, mediadores y dolor no determina dirección ni identifica qué paciente responderá. La prueba clínica más útil es una hipótesis con hallazgo, tratamiento limitado, medida de dolor y seguridad, no la suposición de que todo DNC es «neuroinflamación» tratable con antiinflamatorios.

CH-32.03 Suero, membrana y estrategias regenerativas

Derivados hemáticos: definir el producto antes del efecto

El suero autólogo reproduce componentes de la lágrima y aporta factores epiteliales y neurotróficos, pero «suero» no describe un producto único. Cambian la fracción sanguínea, la activación plaquetaria, el tiempo de coagulación, la centrifugación, la dilución, el diluyente, el envase, la congelación y el periodo abierto. PRP, plasma rico en factores de crecimiento y lisado plaquetario tienen composiciones y procesos diferentes; no deben agruparse como una clase con eficacia común 42, 43, 44.

La prescripción debe responder seis preguntas: quién puede donar; qué concentración se prepara; cuántas instilaciones se buscan; cómo se distribuye en envases; qué cadena fría se garantiza; y qué hacer ante turbidez, contaminación o interrupción. El protocolo de la serie directa de DNC utilizó AST al 20% ocho veces al día hasta beneficio máximo o meseta. La mayoría mejoró alrededor de tres o cuatro meses, aunque algunos necesitaron más 7. Esa pauta es evidencia de exposición, no comparación que demuestre que 20% u ocho dosis sean óptimos.

TAB-CH32-03 — Derivados hemáticos: especificación mínima

dominio	debe registrarse	por qué importa
elegibilidad	anemia, infección, acceso venoso, comorbilidad	seguridad del donante y factibilidad
producto	AST, PRP, PRGF u otro	composición no equivalente
proceso	coagulación/activación, centrifugación, diluyente	concentración de factores y células
concentración	porcentaje final y justificación	no existe dosis universal de DNC
envase	volumen, monodosis/reutilizable, identificación	contaminación y errores
conservación	congelación, descongelación, frío durante uso	estabilidad y esterilidad práctica
administración	frecuencia, bilateralidad y duración	exposición real y carga
desenlaces	dolor, fotoalodinia, función, epitelio, IVCM	evitar confundir reparación y analgesia

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Qué demuestran las series de suero

En la serie de 16 pacientes, la magnitud antes–después fue grande y coincidió con cambios de IVCM. La fortaleza es la selección de dolor severo con superficie sin enfermedad activa y el registro estructural. Las limitaciones son igualmente centrales: retrospectiva, muestra pequeña, ausencia de grupo tratado de comparación y posible selección del tiempo de máximo beneficio. La conclusión defendible es una señal humana directa de analgesia y regeneración asociadas; no que AST «regenera y por eso cura».

Una serie previa de fotoalodinia comunicó una trayectoria semejante 45. En PRGF, una encuesta retrospectiva obtuvo datos de 16 de 32 personas y observó reducción de VAS de 85 a 45; la mitad no respondió a la encuesta, por lo que no puede estimarse una tasa poblacional 46. Los ensayos de ojo seco aportan contexto, no sustituyen estudios de DNC. En una revisión de seis ensayos con 116 participantes, solo un ensayo de 20 mostró una diferencia sintomática a dos semanas y los daños estuvieron mal informados 8.

La seguridad microbiológica necesita procedimientos. Estabilidad de factores durante meses de congelación no garantiza esterilidad después de abrir. Los envases reclosables de un día se han estudiado microbiológicamente, pero su rendimiento depende de manipulación real 47, 48. Ante dolor nuevo, secreción, infiltrado o pérdida visual se suspende el producto y se examina; atribuirlo a «crisis neuropática» sin lámpara puede retrasar una queratitis.

Membrana amniótica: biología, protección y tolerancia

La membrana aporta matriz, mediadores antiinflamatorios y factores neurotróficos, y crea una protección mecánica. Es precisamente esa multiplicidad la que impide saber qué componente explica el alivio. En la serie directa de nueve pacientes, el efecto apareció durante aproximadamente una semana de retención y se acompañó de mayor densidad nerviosa y menos células dendritiformes. Cuatro ojos no toleraron bien el anillo y dos dispositivos se soltaron; aun así, algunos mejoraron con menor tiempo 9.

La selección debe describir si se pretende rescatar un brote periférico, proteger epitelio o facilitar regeneración. Se elige criopreservada o deshidratada y se especifica la forma de retención. Un anillo autorretenido puede causar cuerpo extraño y disestesia; una membrana sujetada por lente añade riesgos propios de la lente. Los estudios en ojo seco o queratopatía neurotrófica son indirectos y no deben fusionarse con DNC 49, 50, 51.

TAB-CH32-04 — Membrana y estrategias regenerativas

estrategia	población/evidencia	señal	límite o riesgo
amnios criopreservado autorretenido	9 pacientes con DNC	dolor 6,3→1,9; IVCM favorable	sin control; disestesia de anillo, desprendimiento
amnios en ojo seco/NK	estudios indirectos	superficie y nervios	no equivale a analgesia DNC
cenegermina 0,002%	ECA de NK estadio 2–3	curación epitelial	indicación y desenlace distintos
rhNGF e IVCM	cohorte NK	densidad y sensibilidad mayores	sin desenlace primario de dolor
docosanoides	modelos experimentales	nervios, lágrima, conducta	traslación clínica pendiente
bloqueo de canales de sodio	nervio regenerante animal	actividad ectópica menor	no existe pauta humana validada

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Cenegermina y el problema de extrapolar desde neurotrofia

Cenegermina es un factor de crecimiento nervioso humano recombinante estudiado para queratopatía neurotrófica. Un metaanálisis de dos ensayos y 148 pacientes con estadio 2–3 estimó un riesgo relativo de curación de 1,84 y un NNT aproximado de tres 10. En una cohorte de 25 pacientes, al menos cuatro semanas de rhNGF aumentaron densidad nerviosa y sensibilidad corneal, sin que el dolor fuera el desenlace primario 52.

El DNC y la queratopatía neurotrófica pueden coexistir, pero no son intercambiables. Aumentar sensibilidad puede restaurar protección y, en teoría, también modificar sensaciones desagradables; la dirección clínica no se deduce de IVCM. Prescribir cenegermina fuera de su indicación estudiada solo por dolor exige una justificación excepcional, consentimiento sobre indirectitud, valoración de acceso y un resultado de dolor separado de curación.

Docosanoides, antagonistas de NK1, bloqueantes de canales de sodio y otras estrategias pretenden guiar regeneración o silenciar descarga anómala 53, 54, 55. Su promesa consiste en unir reparación y neuromodulación; su riesgo editorial es denominar «neuroregenerativo» a cualquier cambio de imagen. Para establecer modificación de enfermedad se necesitarían asignación comparativa, medidas temporales de dolor y función, imagen enmascarada y persistencia después de retirar.

Controversia: ¿más nervio significa menos dolor?

No necesariamente. Una densidad baja puede acompañar hipoestesia, dolor o ausencia de dolor; una regeneración desorganizada puede aumentar descarga. Las series de AST y amnios muestran concordancia favorable, pero no prueban mediación. El desenlace clínico debe seguir siendo experiencia y función, mientras IVCM y estesiometría explican una parte. La afirmación correcta es «mejoraron dolor y métricas nerviosas», no «el dolor cedió porque el nervio se regeneró».

CH-32.04 Lentes terapéuticas y esclerales

Qué pregunta responde una lente

Una lente terapéutica puede contestar tres preguntas distintas. La primera es si reducir fricción o exposición alivia inmediatamente. La segunda, si el dispositivo permite realizar actividades durante horas sin causar daño. La tercera, mucho más exigente, es si modifica la trayectoria después de retirarlo. La literatura sustenta mejor las dos primeras. En corneal neuralgia pos-LASIK y enfermedad grave de superficie se han descrito respuestas con lentes esclerales y PROSE, pero la evidencia específica de DNC es escasa y no proporciona una tasa de éxito generalizable 56, 57, 58.

La lente blanda de vendaje tiene sentido cuando la diana es epitelio doloroso o roce. No debe usarse para enmascarar una infección ni prolongarse sin vigilancia. La lente corneal rígida puede mejorar óptica pero interactúa con una córnea hipersensible; no ofrece el mismo reservorio. La lente escleral evita apoyo corneal y puede disminuir evaporación, cizallamiento y estímulo palpebral. El beneficio puede coexistir con visión inestable, empañamiento o intolerancia háptica.

La prueba inicial debe medir dolor y fotoalodinia antes y después, además de agudeza y calidad visual. Una caída inmediata del dolor apoya protección periférica, pero no excluye centralización. Si la lente no mejora durante una prueba técnicamente adecuada, insistir solo porque «debería funcionar» aumenta carga. Si mejora, comienza una segunda prueba: horas de uso, manejo independiente y seguridad.

Adaptación escleral con una meta analgésica

El ajuste debe equilibrar espacio, oxigenación y estabilidad. Se documentan diámetro, material y Dk, espesor central, altura del reservorio después de asentamiento, apoyo háptico, blanqueamiento, borde, centrado y tiempo de uso. Un reservorio excesivo y una lente gruesa elevan la resistencia al oxígeno; cerrar el ojo añade otra barrera. Estudios fisiológicos de edema central apoyan usar material de alta permeabilidad, espesor y reservorio mínimos compatibles con el ajuste 13.

El llenado se realiza con solución estéril sin conservantes. No se acepta agua, saliva ni una solución improvisada. La composición puede influir en confort y empañamiento; un pequeño estudio abierto con una solución novedosa comunicó cambios sintomáticos, pero no establece una formulación universal 59. Las burbujas requieren reinserción; el empañamiento recurrente obliga a revisar reservorio, ajuste, detritos e inflamación, no solo a limpiar más veces.

Higiene, inserción y retirada son habilidades clínicas. El paciente debe demostrar que puede identificar el lado, llenar sin burbujas, retirar sin traumatizar, limpiar y desinfectar según el sistema indicado. Dolor nuevo, secreción, infiltrado, pérdida visual, hiperemia intensa o imposibilidad de retirar exigen suspensión y revisión. Una lente que alivia dolor pero produce edema, tinción, neovascularización o episodios infecciosos tiene beneficio neto negativo.

ALG-CH32-02 — Selección y vigilancia de una lente terapéutica

DIANA DEFINIDA
epitelio/roce → vendaje breve        protección sostenida → escleral/PROSE
        │                                      │
        ▼                                      ▼
EXCLUIR INFECCIÓN Y COMPROBAR EPITELIO, SENSIBILIDAD, PIO Y MANEJO
        │
        ▼
PRUEBA EN CONSULTA
dolor · fotofobia · visión · centrado · apoyo · reservorio
        │
        ├─ sin beneficio → retirar y refenotipar
        └─ beneficio → entrenamiento + prueba domiciliaria limitada
                              │
                              ▼
              higiene · solución · horas · hipoxia · empañamiento
                              │
                 alarma → retirar y examinar con urgencia

Población: pacientes sin infección no tratada y con capacidad o ayuda para manejo. Excepciones: epitelio de alto riesgo, inmunosupresión o sensibilidad muy reducida requieren vigilancia intensificada. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

TAB-CH32-05 — Modalidades de lente y balance clínico

modalidad	diana principal	evidencia analgésica	técnica/seguridad
blanda de vendaje	epitelio y fricción	indirecta; alivio rápido posible	ajuste, porte breve, infección y controles
corneal rígida	óptica/irregularidad	no específica de DNC	contacto corneal, intolerancia
escleral	reservorio y protección	series de superficie/pos-LASIK	Dk, espesor, reservorio, apoyo, higiene
PROSE	ecosistema protésico y ajuste especializado	cohorte indirecta y casos	equipo experto, coste y seguimiento
impresión personalizada	anatomía compleja	series sin comparación analgésica	acceso, revisión de apoyo y recambio

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Las revisiones de lentes esclerales describen complicaciones y desafíos de ajuste; los consensos de uso médico amplían indicaciones, pero ninguno convierte el dispositivo en una opción inocua 12, 60, 11. La córnea hipoestésica merece especial atención porque puede no avisar del daño. En el extremo opuesto, una persona hiperalgésica puede no tolerar inserción pese a un ajuste anatómico correcto. En ambos casos, el parámetro decisivo es beneficio funcional seguro.

Controversia: ¿dependencia de la lente o tratamiento sostenido?

Necesitar una lente para funcionar no implica adicción. Puede ser el equivalente de una prótesis que controla el estímulo. Sin embargo, el alivio inmediato puede llevar a prolongar horas pese a hipoxia o a posponer estrategias complementarias. Conviene revisar periódicamente si el dispositivo sigue ofreciendo beneficio neto, si puede reducirse el porte y si la superficie ha cambiado. Dependencia funcional y daño por dispositivo son preguntas diferentes.

CH-32.05 Neuromoduladores y sistema opioide

Cómo iniciar un neuromodulador sin perder la pregunta clínica

La indicación se fortalece cuando persiste dolor pese a proteger la superficie, hay respuesta incompleta al anestésico, dolor extraterritorial, sueño alterado, migraña, otros síndromes de dolor o gran interferencia. Estas características no garantizan respuesta. Antes de prescribir se revisan fármacos, alcohol y sedantes; función renal y hepática; riesgo de caídas y conducción; embarazo; antecedentes de arritmia, bipolaridad o conducta suicida; y anatomía de ángulo cuando se considera un tricíclico.

Se inicia un fármaco cada vez cuando la urgencia lo permite, se titula lentamente y se acuerda un plazo. La evidencia general de neuropatía sitúa gabapentina, pregabalina, tricíclicos y SNRI entre primeras opciones, con rangos estudiados que no son automáticamente dosis de DNC 61, 62. Las personas con dolor ocular suelen recibir ya varios fármacos; copiar el máximo de un ensayo sistémico es menos seguro que construir la mínima dosis eficaz individual.

TAB-CH32-06 — Neuromoduladores sistémicos: evidencia, uso y vigilancia

opción	exposición informativa	evidencia ocular	vigilancia decisiva
gabapentina	cohorte ocular 600–1200 mg/día; ensayos generales 900–3600 mg/día	cohorte, serie y caso	ajuste renal, somnolencia, mareo, edema, ánimo, retirada gradual
pregabalina	ensayos neuropáticos 150–600 mg/día	mezclada con gabapentina en serie; no eficacia DNC propia	renal, sedación, edema, peso, uso indebido
nortriptilina	inicio ocular 10 mg; titulación hasta 100 mg; media 66,9 mg	cohorte retrospectiva n=30	anticolinérgico, ortostasis, ritmo, caídas, ángulo, sobredosis
duloxetina	60–120 mg/día en recomendaciones generales	no se recuperó estudio DNC	náusea, PA, hígado, retirada, serotonina
venlafaxina ER	150–225 mg/día en ensayos generales	no se recuperó estudio DNC	PA, ritmo, retirada, serotonina

TAB-CH32-06-CONT — Continuación de «Neuromoduladores sistémicos»

opción	exposición informativa	evidencia ocular	vigilancia decisiva
LDN	1,5→4,5 mg nocturnos en cohorte DNC	cohorte retrospectiva seleccionada	opioides concomitantes, sueño, cefalea, GI, acceso
carbamazepina/oxcarbazepina	reservar para fenotipo neuralgiforme apropiado	no prueba de DNC continuo	sodio, sangre, hígado, interacciones, genética según ascendencia
topiramato/B12/mirogabalina	casos o extrapolación	evidencia ocular anecdótica	indicación causal, metabolismo y efectos propios

Nota: los rangos generales describen estudios y guías de dolor neuropático, no una prescripción automática para DNC. Inicio, ajuste, formulación y regulación dependen del paciente y del país. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Gabapentinoides

En la cohorte coreana, todos comenzaron con hialuronato sin conservantes seis veces al día, loteprednol 0,5% y ciclosporina 0,05% dos veces al día. Al mes, quienes no mejoraron al menos dos puntos recibieron gabapentina 600–1200 mg/día durante otro mes. Trece respondieron y 11 no; un paciente presentó temblor leve 14. El diseño secuencial es clínicamente reconocible, pero atribuir la respuesta solo a gabapentina ignora continuidad y latencia de las gotas.

Otra serie de ocho pacientes tratados con gabapentina o pregabalina comunicó alivio completo en dos, importante en tres, leve en uno y nulo en dos 29. Un caso respondió a gabapentina 300 mg dos veces al día 63. En conjunto, existe señal y heterogeneidad, no una tasa robusta. La ausencia de eventos graves en muestras pequeñas no sustituye vigilancia de depresión del sistema nervioso central, mareo, conducción, caídas, edema, ánimo y función renal. La retirada brusca después de uso sostenido es evitable.

Tricíclicos, SNRI y otros

La cohorte de nortriptilina es la evidencia ocular sistémica más desarrollada. Incluyó pacientes con dolor residual tras proparacaína y tratamientos previos. El dolor bajó una media de 2,1 puntos y la calidad de vida mejoró; 12 de 30 alcanzaron al menos 50% de respuesta. Todos recibían otras terapias. La latencia puede ser de dos a ocho semanas y el abandono fue frecuente. Letargia, boca seca, estreñimiento, náusea, cefalea y taquicardia se registraron; el riesgo anticolinérgico exige cautela en personas mayores y con ángulo estrecho 15.

No se recuperaron estudios específicos de DNC para duloxetina, venlafaxina o mexiletina. Su empleo deriva de neuropatía no ocular, donde existen ensayos y recomendaciones. La transferencia debe declarar que el territorio, el fenotipo y la tolerabilidad pueden diferir. Topiramato, vitamina B12 y mirogabalina se han comunicado en casos o contextos muy seleccionados 64, 65, 66. B12 solo tiene sentido si existe deficiencia o una indicación razonada; «es vitamina» no equivale a inocuidad o eficacia.

La combinación farmacológica puede resultar necesaria, pero una revisión sistemática general no resolvió qué combinaciones son superiores y para quién 67. Cada adición debe tener una diana y una posible retirada. Sedación acumulada, síndrome serotoninérgico, carga anticolinérgica, prolongación del QT y duplicación de mecanismo son riesgos concretos de una lista no coordinada.

LDN: una señal clínica con sesgo de selección

La cohorte de LDN incluyó 30 pacientes con dolor basal al menos 4/10, persistente tras anestésico y tratamiento durante cuatro semanas o más. Se inició a 1,5 mg y aumentó a 4,5 mg nocturnos. Dieciséis alcanzaron al menos 50% de mejoría; el dolor medio descendió y la calidad de vida mejoró. Ocho usaban monoterapia y 22 combinaciones. De 59 prescritos, 29 no entraron en el análisis por seguimiento, dolor basal, no inicio, efectos tempranos o falta de respuesta. Por ello, la proporción de respondedores entre los 30 no puede leerse como respuesta entre todos los candidatos 16.

Los efectos incluyeron sueños vívidos, cefalea, náusea, ansiedad, alteración del sueño y dolor abdominal. Reducir 4,5 a 3 mg resolvió el dolor abdominal en una persona. La prescripción es fuera de indicación y debe comprobar exposición a opioides: naltrexona puede antagonizarlos y precipitar problemas en una persona dependiente. El mecanismo atribuido a bloqueo opioide transitorio con «rebote» endorfínico o antagonismo TLR4 sigue siendo propuesto, no demostrado como mediador ocular.

FIG-CH32-02 — Sistema opioide terapéutico ocular: dos mapas, no uno

RECEPTORES CLÁSICOS                         EJE DE CRECIMIENTO
MOP · DOP · KOP · NOP                       OGF ([Met5]-encefalina) · OGFr
        │                                              │
analgesia · inflamación · sensibilización              freno proliferativo
        │                                              │
agonista MOP, encefalinasas, morfina, KOP              antagonismo con naltrexona
        │                                              │
modelos animales / veterinarios                        célula, organocultivo, diabetes animal
        │                                              │
NO ECA HUMANO TÓPICO CONFIRMATORIO                     reparación, lágrima, sensibilidad

LDN ORAL: cohorte humana de DNC, fuera de indicación; mecanismo no resuelto.
NALTREXONA TÓPICA: tolerabilidad humana breve y estudios metabólicos; no es LDN.

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente; revisión clínica pendiente.

MOP, DOP, KOP y NOP: de la plausibilidad a la clínica

La analgesia periférica mediante receptores opioides es plausible porque la lesión e inflamación pueden cambiar disponibilidad de receptores y péptidos. En ratón, DAMGO tópico —agonista MOP— redujo alodinia y sensibilización de nervios corneales 17. PL265, un inhibidor dual de encefalinasas, prolongó la acción de péptidos endógenos y redujo dolor e inflamación en modelos 18. Morfina tópica redujo hiperalgesia en rata 19, pero investigaciones veterinarias en perros y gatos no mostraron un beneficio consistente 20, 21.

Estas diferencias no son ruido prescindible. Cambian especie, lesión, integridad epitelial, concentración, vía, tiempo y desenlace. Una conducta nocifensiva animal no equivale a dolor informado humano. Tampoco «opioide» describe un mecanismo único: el colirio de tramadol de un estudio de rata redujo conducta principalmente por TRPV1, no por MOP 22. Nalfurafina, agonista KOP, disminuyó inflamación y neovascularización en animal sin demostrar analgesia de DNC 68. La búsqueda no encontró ensayos humanos confirmatorios para agonismo tópico receptor-específico MOP, DOP, KOP o NOP.

Los opioides sistémicos crónicos no deben normalizarse como un escalón de DNC. La evidencia general de neuropatía les asigna una posición tardía por tolerancia, dependencia, trastorno por uso, sobredosis, alteraciones endocrinas y posible hiperalgesia 61, 69. Un paciente que ya los recibe requiere un prescriptor coordinador y objetivos; añadir LDN sin reconciliación puede antagonizar el tratamiento.

OGF–OGFr: potencial regenerativo sin analgesia demostrada

OGF es [Met5]-encefalina, pero su función en el eje OGF–OGFr es regular crecimiento. OGFr fue denominado históricamente «receptor zeta» en parte de la literatura; no pertenece a los receptores clásicos acoplados a proteína G. En córnea humana ex vivo y modelos animales, modular el eje alteró proliferación y reepitelización 23, 70, 24, 71. En diabetes animal, naltrexona tópica mejoró parámetros de lágrima o sensibilidad y se han descrito vías relacionadas con acuaporina 5 25, 72, 73.

El valor clínico potencial es considerable: una intervención podría restaurar epitelio y soporte sensorial. El límite es igual de claro. Sensibilidad recuperada no es menor dolor; incluso puede aumentar sensación. No existe un ensayo que demuestre analgesia de DNC mediante antagonismo de OGFr. Naltrexona tópica fue tolerada durante una exposición breve en voluntarios sanos, pero eso no prueba eficacia ni seguridad repetida sobre córnea enferma 74. Un estudio animal de diabetes tipo 1 evaluó ojo seco, no analgesia receptor-específica 75.

TAB-CH32-07 — Farmacología opioide y relacionada

intervención	diana	nivel	desenlace observado	uso defendible actual
agonista MOP tópico	MOP	ratón	alodinia y sensibilización menores	investigación preclínica
PL265	encefalinasas	animal	dolor/inflamación menores	investigación preclínica

TAB-CH32-07-CONT — Continuación de «Farmacología opioide y relacionada»

intervención	diana	nivel	desenlace observado	uso defendible actual
morfina tópica	predominio MOP	rata/veterinaria	señal en rata, resultados veterinarios negativos/mixtos	no extrapolar a receta humana
tramadol tópico	TRPV1 predominante en el modelo	rata	conducta nocifensiva menor	mecanismo no opioide principal
nalfurafina	KOP	animal	inflamación/neovascularización	no evidencia analgésica DNC
LDN oral 1,5–4,5 mg	receptores clásicos/TLR4 propuestos	cohorte humana	dolor y QoL antes–después	ensayo fuera de indicación seleccionado
naltrexona tópica	exposición ocular; OGF–OGFr según modelo	voluntarios/diabetes	tolerabilidad breve, lágrima/sensibilidad	no analgesia DNC demostrada
antagonismo OGF–OGFr	regulación de crecimiento	célula/animal/organocultivo	proliferación y reparación	estrategia regenerativa experimental

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Toda formulación tópica experimental debe demostrar concentración, vehículo, pH, osmolaridad, esterilidad, estabilidad, penetración y absorción sistémica. Los hidrogeles de naltrexona ilustran que carga y liberación son problemas farmacotécnicos, no detalles 76. No debe prepararse un colirio opioide fuera de un entorno regulado y con control de calidad. Además, una analgesia potente puede borrar la señal protectora de infección o defecto epitelial.

Controversia: ¿antagonizar opioides puede producir analgesia?

Sí, es farmacológicamente posible que dosis bajas y exposición intermitente produzcan efectos distintos de un bloqueo sostenido, y que TLR4 contribuya. Pero «antagonista» no implica automáticamente rebote endorfínico clínicamente relevante, ni OGF–OGFr explica por defecto la mejoría de LDN. La cohorte ocular no midió ocupación de receptor, endorfinas, TLR4 ni OGFr. La explicación honesta separa el resultado observado del mecanismo propuesto.

Controversia: ¿el eje OGF–OGFr es un sistema analgésico?

No hay evidencia suficiente para afirmarlo en DNC humana. Es un sistema relacionado históricamente con un péptido opioide y sensible a naltrexona, pero los desenlaces corneales publicados son crecimiento, cierre epitelial, lágrima y sensibilidad. Su importancia estratégica reside precisamente en explorar si mejorar la homeostasis reduce entrada nociceptiva a largo plazo; esa hipótesis necesita ensayos con dolor y función como resultados preespecificados.

CH-32.06 Fotofobia, rehabilitación y psicología

Tratar la luz como exposición medible

La fotoalodinia puede depender de córnea, retina, ipRGC, trigémino y redes centrales compartidas con migraña y traumatismo craneal 77, 78, 79. Por ello el tratamiento no se limita a «usar gafas oscuras». Se registra qué luz provoca dolor —intensidad, espectro, punto o campo, parpadeo, contraste y pantalla—, en qué contexto y qué actividad se pierde. El filtro se prueba con una tarea real.

FL-41 atenúa una banda espectral y cuenta con estudios en fotofobia. En dolor ocular crónico, una muestra pequeña mostró menor activación de redes de fotofobia con FL-41 26. El hallazgo apoya plausibilidad y selección individual, no superioridad sobre todos los tintes ni beneficio sostenido. Revisiones de lentes tintadas muestran heterogeneidad de espectros, diagnósticos y resultados 80.

El objetivo es la menor atenuación que permita función. Oscurecer de forma constante puede reducir adaptación y expandir evitación; el filtro de interior puede ser diferente del de exterior. Se controlan reflejos, posición de pantalla, tamaño de texto, frecuencia de actualización, iluminación indirecta y pausas. Bombillas regulables permiten adaptar intensidad y temperatura de color, aunque la evidencia específica se limita a casos 81.

TAB-CH32-08 — Fotofobia y rehabilitación

intervención	prueba inicial	resultado funcional	riesgo/límite
FL-41 u otro tinte	comparar espectro/transmitancia en lectura y luz real	minutos de tarea, dolor y recuperación	evidencia pequeña; color/visión
gafas de exterior	exposición solar graduada	movilidad y tolerancia	uso interior excesivo
iluminación regulable	intensidad, reflejo y temperatura	trabajo/estudio	datos de caso
ajustes de pantalla	brillo, contraste, fuente, pausas	tiempo útil, cefalea, dolor	no sustituye evaluación ocular
exposición gradual	jerarquía de tareas seguras	participación y confianza	no forzar lesión activa
sueño/actividad física	rutina y tolerancia	sueño, fatiga, función	evidencia DNC indirecta

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Rehabilitación: ampliar la vida, no perseguir cero estímulos

La evitación protege durante una lesión aguda, pero puede volverse costosa cuando la amenaza tisular ha cedido. La exposición gradual comienza por una tarea elegida —leer, caminar al exterior, usar pantalla— y aumenta una variable cada vez. El objetivo no es demostrar que «la luz no hace daño», sino encontrar un margen seguro y recuperar control. Un empeoramiento reproducible prolongado, nuevo signo ocular o pérdida visual obliga a reevaluar, no a insistir.

Actividad física y sueño se integran por su efecto sobre salud y modulación del dolor. Un programa de ejercicio mejoró síntomas subjetivos de ojo seco en oficinistas, pero es evidencia indirecta para DNC 82. La recomendación debe adaptarse a comorbilidad y no presentarse como analgesia específica.

La estimulación eléctrica transcutánea y otras electroterapias ocupan la frontera entre rehabilitación e intervencionismo. Series abiertas comunicaron mejoría gradual de dolor y fotofobia, sin control placebo 83, 84. Un piloto de neuroestimulación extranasal y un caso de terapia scrambler muestran factibilidad, no eficacia confirmada 85, 86.

Psicología integrada

No se recuperaron ensayos de CBT o ACT específicos de DNC. Las revisiones de dolor crónico sugieren que ACT y mindfulness pueden mejorar interferencia, aceptación o calidad de vida con efectos variables sobre intensidad 27, 28. La psicología se ofrece por una diana concreta: catastrofismo, miedo al estímulo, insomnio, trauma médico, depresión, ansiedad o pérdida de rol. Se mantiene el tratamiento ocular en paralelo.

El afrontamiento disfuncional se ha asociado con síntomas de ojo seco, pero la asociación no establece dirección causal 87. La persona puede desarrollar hipervigilancia después de años de dolor; no por ello la hipervigilancia inició el daño. Del mismo modo, tratar depresión puede mejorar función sin cambiar el generador corneal. Los resultados se separan.

TAB-CH32-09 — Psicología del dolor integrada

intervención	diana	lenguaje clínico útil	resultado
CBT	pensamientos, conducta, sueño y habilidades	«reducir el impacto y ensayar respuestas»	función, sueño, interferencia
ACT	flexibilidad y acción con síntomas	«volver a actividades valiosas con seguridad»	participación y calidad de vida
mindfulness	atención y reactividad	«observar sin exigir desaparición»	estrés/interferencia; evidencia indirecta
tratamiento psiquiátrico	depresión, ansiedad, trauma, riesgo	«tratar una comorbilidad real»	seguridad, ánimo y función
terapia de sueño	insomnio	«mejorar un modulador del dolor»	continuidad y restauración

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

La derivación urgente se activa ante ideación suicida, incapacidad para autocuidado, uso peligroso de sustancias, psicosis o manía. No se espera a «resolver el ojo». La carga psicológica de enfermedad ocular y autoinmune afecta funcionamiento y merece atención propia 88, 89.

Toxina botulínica y fotofobia

OnabotulinumtoxinA puede reducir fotofobia en personas con migraña y se ha comunicado mejoría en series muy pequeñas sin migraña 90, 91, 92. Estudios de neuroimagen observaron menor actividad en regiones relacionadas con dolor después del tratamiento 93. Estos datos no prueban que la toxina trate el nervio corneal. Puede ser razonable cuando la indicación primaria es migraña crónica o blefaroespasmo y el síntoma ocular forma parte del fenotipo. Técnica, dosis y seguridad corresponden al trastorno tratado y al profesional competente.

Controversia: ¿las gafas oscuras perpetúan la fotofobia?

La exposición luminosa excesiva puede ser intolerable y la protección exterior es apropiada. El problema es generalizar la máxima oscuridad a todos los entornos y horas. No hay un umbral validado de «sobreprotección» en DNC. Se individualiza: protección suficiente para participar, menor tinte en interior cuando sea tolerable y exposición progresiva sin forzar. La trayectoria funcional pesa más que una regla absoluta.

CH-32.07 Manejo multidisciplinar y enfermedad refractaria

Multidisciplinar no significa múltiples prescriptores sin coordinación

El oftalmólogo conserva la responsabilidad sobre integridad ocular y efectos tópicos. Neurología ayuda cuando migraña, neuralgia, neuropatía de fibra fina, síntomas focales o un fenotipo central requieren evaluación. Anestesiología o medicina del dolor aportan titulación compleja, bloqueos y neuromodulación. Reumatología se incorpora ante enfermedad sistémica activa; salud mental y rehabilitación abordan riesgo, sueño, afrontamiento y retorno a actividad. Cada derivación debe incluir una pregunta y un responsable de integrar respuestas.

La lista farmacológica compartida es obligatoria. Un neurólogo puede añadir un SNRI, dolor un gabapentinoide, psiquiatría otro serotoninérgico y oftalmología nortriptilina o LDN. Sin reconciliación aparecen sedación, duplicidad, síndrome serotoninérgico, antagonismo de opioides o retirada discordante. Una encuesta de profesionales muestra variabilidad de práctica y necesidad de rutas más consistentes 32.

TAB-CH32-10 — Interfaz multidisciplinar y responsabilidad

profesional	pregunta de derivación	umbral	responsabilidad compartida
córnea/superficie	¿hay generador, toxicidad o riesgo epitelial?	siempre al inicio y ante cambio	lámpara, sensibilidad, lentes, tópicos
neurología/cefaleas	¿migraña, neuralgia o neuropatía contribuyen?	patrón cefalálgico/focal/sistémico	fenotipo y fármacos centrales
anestesia/dolor	¿es segura la farmacoterapia o un procedimiento?	refractariedad confirmada	técnica, rescate, opioides, seguimiento
reumatología	¿hay enfermedad sistémica activa?	síntomas/signos o serología contextual	tratamiento causal sistémico
psicología/psiquiatría	¿qué comorbilidad o barrera funcional es tratable?	interferencia, riesgo o solicitud	sueño, ánimo, afrontamiento, crisis
rehabilitación/óptica	¿cómo recuperar actividad y visión útil?	pérdida funcional sostenida	exposición, ayudas, metas laborales
atención primaria/farmacia	¿son compatibles y accesibles las prescripciones?	polifarmacia/comorbilidad	reconciliación, analítica y acceso

Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Confirmar refractariedad

Antes de escalar se reconstruye cada ensayo: diana, dosis o ajuste, duración, adherencia, cointervención, beneficio y causa de suspensión. «Probó gabapentina» puede significar una dosis mínima durante tres días con sedación; «fracasó suero» puede significar acceso irregular y conservación inadecuada; «no tolera lente» puede ocultar burbuja o apoyo incorrecto. Corregir el ensayo no obliga a repetirlo si el daño fue claro.

Se reexamina el ojo. Un paciente etiquetado como refractario puede haber desarrollado exposición, toxicidad, infección, erosión, escleritis, hipertensión ocular o migraña no tratada. También se revisa la meta: si el dolor bajó 20% pero la persona volvió a trabajar, quizá existe beneficio; si bajó 50% con caídas por sedación, no lo hay. Refractariedad es insuficiencia de beneficio neto, no solo persistencia de cualquier dolor.

ALG-CH32-03 — Enfermedad refractaria

DOLOR PERSISTENTE CON GRAN INTERFERENCIA
        │
        ▼
RECONFIRMAR
diagnóstico · ojo actual · fármacos · adherencia · dosis/duración · función
        │
        ├─ daño o generador nuevo → retirar/tratar antes de escalar
        └─ ensayos insuficientes  → optimizar una variable y medir
        │
        ▼
REFRACTARIEDAD CONFIRMADA + DIANA PLAUSIBLE
        │
        ├─ bloqueo diagnóstico/terapéutico reversible seleccionado
        ├─ neuromodulación no invasiva o toxina por fenotipo
        └─ implante solo en centro experto y tras prueba/consentimiento
        │
        ▼
REVISIÓN DE BENEFICIO NETO
dolor · función · epitelio · sensibilidad · visión · eventos · rescate
        │
        └─ riesgo > beneficio o diana incierta → NO INTERVENIR

Población: DNC persistente con evaluación interdisciplinar. Excepciones: procedimientos destructivos de V1 no se proponen como escalón de DNC. Procedencia: elaboración original. Derechos: original. Estado: borrador de agente.

Bloqueos perioculares

En una serie retrospectiva, se infiltraron nervios supraorbitario, supratroclear, infratroclear e infraorbitario con 4 ml de bupivacaína al 0,5% mezclados con 1 ml de metilprednisolona acetato 80 mg/ml. Siete de 11 personas obtuvieron alivio desde horas hasta meses; cuatro no respondieron y cinco repitieron el bloqueo 29. Esta señal apoya que una diana periférica puede ser tratable, no que la fórmula sea óptima ni que la respuesta valide DNC.

Antes de bloquear se define territorio, resultado esperado y significado de una respuesta parcial. La técnica debe pertenecer a un profesional competente, con anatomía, asepsia, aspiración y vigilancia apropiadas; los riesgos incluyen hematoma, infección, lesión nerviosa, toxicidad por anestésico local, ptosis, diplopía, lesión ocular y efectos de corticoide. La utilidad de añadir esteroide, la frecuencia y el valor diagnóstico no se han establecido para DNC. Un caso de dolor ocular de siete años resolvió con inyecciones perioculares, pero un caso demuestra posibilidad, no probabilidad 94.

Neuroestimulación no invasiva, periférica y central

TENS y otras técnicas no invasivas tienen bajo riesgo relativo y evidencia abierta. El placebo en dispositivos puede ser grande y el enmascaramiento difícil. Un piloto extranasal específico de DNC y un caso de scrambler justifican investigación, no un estándar 85, 86. Los parámetros —diana, frecuencia, intensidad, sesión, número y mantenimiento— deben registrarse; «electroterapia» no es una intervención única 95.

La estimulación periférica implantada deriva sobre todo de dolor trigeminal refractario. Un metaanálisis de 11 cohortes y 109 pacientes estimó una reducción VAS de 6,32/10, con revisión quirúrgica del 32% 96. Otro metaanálisis mostró heterogeneidad muy alta 97. Infección, migración, erosión, pérdida de efecto, reprogramación y cirugía de revisión forman parte del consentimiento. El territorio trigeminal no ocular y la selección extrema impiden transferir el tamaño de efecto a DNC.

La estimulación del ganglio de Gasser y la corteza motora son aún más especializadas. Una revisión observacional de estimulación de Gasser comunicó alivio en 78,7% y complicaciones en 39% 98. Estos porcentajes no provienen de ensayos de DNC. Un caso de infusión intratecal post-LASIK informó más de 50% de alivio durante un año con bupivacaína y fentanilo después de fallar estimulación 99. Es evidencia de rescate extremo con riesgos de infección, catéter, bomba, déficit neurológico, tolerancia y opioide, no un escalón rutinario.

Por qué los procedimientos ablativos son especialmente peligrosos

La córnea necesita sensibilidad para parpadeo, lágrima, cicatrización y alarma. En 300 pacientes sometidos a termocoagulación por radiofrecuencia del ganglio de Gasser por neuralgia de la división oftálmica, 10,9% desarrolló queratitis y tres perdieron visión a causa de ella 30. Aunque la población y la indicación no eran DNC, el daño es directamente aplicable a la seguridad: destruir V1 puede aliviar y producir queratopatía neurotrófica devastadora.

Por ello, radiofrecuencia, lesión química, sección y procedimientos equivalentes no se presentan como tratamiento del DNC corneal. Una prueba reversible que reduce dolor no legitima una lesión permanente; la neuroanatomía protectora no es un cable prescindible. Incluso para neuromodulación no destructiva debe preespecificarse cómo se vigilarán sensibilidad, epitelio y visión.

Controversia: ¿un bloqueo positivo justifica implante o ablación?

No de forma automática. Un bloqueo altera temporalmente conducción y puede producir expectativa, difusión a territorios vecinos o efecto antiinflamatorio. Su capacidad para predecir un implante no está validada en DNC, y menos aún una lesión. Un implante requiere una diana coherente, evaluación psicológica orientada a preparación —no a legitimidad del dolor—, prueba cuando corresponda, plan de hardware y rescate. Una ablación añade pérdida sensorial irreversible y carece de un balance defendible para DNC con visión útil.

Errores frecuentes y cómo evitarlos

1. Tratar el diagnóstico como una escalera fija. Sustituir por hipótesis por mecanismo y ensayos con salida.
2. Añadir gotas sin reconciliación. Registrar producto, conservante, frecuencia y efecto a la instilación.
3. Equiparar tinción o Schirmer con dolor. Mantener desenlaces tisulares y del paciente separados.
4. Prometer neuroregeneración. Describir IVCM como marcador y declarar la incertidumbre causal.
5. Llamar equivalentes a AST, PRP y PRGF. Especificar proceso, concentración, almacenamiento y evidencia.
6. Usar suero sin cadena microbiológica. Protocolizar envase, frío, periodo abierto y alarmas.
7. Extrapolar cenegermina de NK a DNC. Mantener indicación, población y desenlace originales.
8. Confundir alivio con lente y modificación de enfermedad. Medir respuesta durante y después del porte.
9. Ignorar hipoxia porque la lente es cómoda. Controlar Dk/L, espesor, reservorio, horas y epitelio.
10. Escalar neuromoduladores demasiado rápido. Titular, ajustar órganos y medir sedación/función.
11. Leer una cohorte retrospectiva como tasa de eficacia. Conservar selección, cointervención y abandono.
12. Combinar LDN, naltrexona tópica y OGF–OGFr. Nombrar vía, dosis, receptor/eje y desenlace.
13. Presentar un modelo animal opioide como colirio disponible. Exigir formulación y ensayo humano.
14. Denominar analgesia a lágrima, cierre epitelial o sensibilidad. Usar el término del desenlace medido.
15. Oscurecer todos los entornos por fotoalodinia. Probar la mínima atenuación funcional y graduar exposición.
16. Derivar a psicología como descarte. Formular una diana tratable y mantener el abordaje ocular.
17. Llamar refractario a un ensayo breve o intolerado. Auditar diana, exposición y causa de abandono.
18. Usar respuesta a bloqueo como permiso para destruir V1. Priorizar reversibilidad y protección corneal.
19. Fragmentar prescripción entre especialistas. Identificar coordinador y una lista compartida.
20. No medir daños. Integrar epitelio, sensibilidad, PIO, infección, sedación, caídas y hardware.

Puntos clave

• El tratamiento del DNC es combinatorio y por mecanismo, pero la secuencia completa no está validada por ensayos.
• La superficie ocular se optimiza siempre; sus signos no sustituyen los desenlaces de dolor y función.
• Cada intervención debe tener diana, pauta, plazo, umbral de beneficio, seguridad y retirada.
• AST al 20% ocho veces al día mostró una señal grande en una serie de 16 pacientes; no prueba eficacia causal ni pauta óptima.
• Membrana amniótica produjo alivio rápido en una serie de nueve pacientes, con disestesia de anillo y recaídas.
• Cenegermina tiene evidencia de cicatrización en queratopatía neurotrófica, no de analgesia en DNC.
• La lente escleral puede reducir fricción y evaporación; oxigenación, reservorio, solución e higiene determinan seguridad.
• Gabapentina, nortriptilina y LDN cuentan con evidencia ocular observacional; el abandono y la politerapia son centrales al interpretarla.
• LDN oral, naltrexona tópica y antagonismo de OGF–OGFr son intervenciones distintas.
• MOP/DOP/KOP/NOP y OGF–OGFr no deben fusionarse: los primeros son receptores clásicos; el segundo es un eje de crecimiento.
• No existe un ensayo humano confirmatorio de analgesia tópica receptor-específica MOP/DOP/KOP/NOP en DNC.
• Reparación, lágrima, sensibilidad e IVCM no se denominan analgesia sin medir dolor.
• FL-41 y ajustes ambientales pueden ensayarse por función; la oscuridad crónica no es una estrategia universal.
• CBT, ACT y mindfulness tienen evidencia indirecta y deben integrarse sin negar el generador ocular.
• Un manejo multidisciplinar necesita un coordinador, preguntas de derivación y reconciliación farmacológica.
• Bloqueos y neuroestimulación tienen señales limitadas; los implantes heredan evidencia de dolor trigeminal no ocular.
• Los procedimientos ablativos de V1 amenazan sensibilidad protectora y pueden causar queratitis y pérdida visual.

Conclusiones

El tratamiento del dolor neuropático corneal debe ser ambicioso en alcance y modesto en certeza. Existe suficiente evidencia para construir una práctica racional: eliminar daño, tratar generadores activos, proteger la superficie, ensayar regeneración, modular excitabilidad, rehabilitar función y coordinar especialidades. No existe suficiente evidencia para declarar una escalera universal, un producto regenerativo curativo o un procedimiento definitivo.

La evidencia humana directa muestra señales útiles. Suero autólogo, membrana amniótica, gabapentina, nortriptilina y LDN se han asociado con mejoría en cohortes o series seleccionadas. Precisamente por la magnitud de algunas respuestas, deben preservarse sus limitaciones: selección terciaria, ausencia de control, cointervenciones y pérdidas. El contrato terapéutico individual permite aprovechar una señal sin convertirla en dogma.

El sistema opioide ocular abre una agenda fértil. La analgesia MOP y la preservación de encefalinas cuentan con resultados preclínicos; KOP, tramadol y morfina muestran que «opioide» no significa un mecanismo uniforme. OGF–OGFr ofrece una vía de reparación que no es un receptor opioide clásico ni un analgésico demostrado. El avance requerirá formulaciones seguras, farmacodinámica por tejido y ensayos humanos con dolor, función y protección epitelial.

En la enfermedad refractaria, más invasivo no significa más específico. La respuesta a un bloqueo puede justificar observación o una estrategia reversible, pero no la destrucción de V1. La pérdida visual por queratitis después de radiofrecuencia recuerda que el sistema que transmite dolor también protege el ojo. La mejor decisión avanzada puede consistir en combinar, rehabilitar o no intervenir.

Lagunas de evidencia y agenda de investigación

1. Ensayo multicéntrico de una ruta por mecanismo frente a atención habitual con dolor, función y daño.
2. Conjunto nuclear de desenlaces de DNC que separe intensidad, fotoalodinia, función, sueño, calidad de vida y seguridad.
3. Ensayos de AST con producto completamente especificado, control apropiado y análisis de mediación IVCM–dolor.
4. Comparación de concentraciones y frecuencias de derivados hemáticos con vigilancia microbiológica.
5. Ensayo de membrana amniótica en DNC que separe tipo de membrana, retención y protección mecánica.
6. Estudios de cenegermina u otros neurotróficos solo si incluyen DNC definido y analgesia preespecificada.
7. Cohortes prospectivas de lente escleral con prueba inmediata, función, hipoxia y resultados después de retirada.
8. Ensayos pragmáticos de gabapentinoides, tricíclicos, SNRI y LDN con retirada y politerapia controladas.
9. Ensayo humano temprano, escalonado y regulado de agonismo opioide periférico o inhibición de encefalinasas tópicos.
10. Estudios de DOP, KOP y NOP que midan dolor y no solo inflamación o vascularización.
11. Ensayos OGF–OGFr que separen reparación, lágrima, sensibilidad protectora y dolor.
12. Estudios de formulación, esterilidad, estabilidad y toxicidad de naltrexona u otros moduladores tópicos.
13. Ensayo de filtros espectralmente definidos con tareas funcionales y adaptación a largo plazo.
14. Intervenciones CBT/ACT específicas de DNC integradas con tratamiento ocular, sin psicologización.
15. Registros prospectivos de bloqueos que definan técnica, respuesta, duración, repetición y eventos adversos.
16. Ensayos controlados de electroterapia y neuroestimulación no invasiva con simulación creíble.
17. Registro internacional de implantes para dolor ocular con complicaciones, revisiones y sensibilidad corneal.
18. Modelos de decisión que incorporen el valor de no intervenir y el riesgo de pérdida sensorial.

Fecha y alcance de la búsqueda

La búsqueda se ejecutó en PubMed/MEDLINE el 19 de agosto de 2026 mediante doce consultas amplias y 55 refinamientos. Produjo 443 registros brutos en las consultas amplias y 825 en los refinamientos, con 541 PMID candidatos únicos; EFetch recuperó 529 registros y se seleccionaron 166. Noventa y dos fuentes seleccionadas mostraban PMCID y se obtuvo cuerpo BioC utilizable para 84. No se dispuso de acceso institucional verificable a Embase, Scopus o Web of Science. La síntesis no es una revisión sistemática exhaustiva ni una guía formal.

Los resultados negativos se conservaron: no se identificaron estudios específicos de DNC para educación/comunicación, duloxetina, venlafaxina o mexiletina; tampoco ensayos CBT/ACT o bloqueo esfenopalatino para dolor ocular. Solo se recuperó evidencia muy escasa de lente escleral específica de DNC y una cohorte retrospectiva de LDN. No se identificó un ensayo humano confirmatorio de analgesia tópica receptor-específica MOP/DOP/KOP/NOP. Los libros privados se usaron únicamente como orientación de amplitud; no verifican referencias ni se reprodujo su contenido.

Bibliografía

1. Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a review to inform clinical practice. Eye (London, England). 2024;38(12):2350-2358. PubMed · PMC · DOI

2. Dieckmann G, Goyal S, Hamrah P. Neuropathic Corneal Pain: Approaches for Management. Ophthalmology. 2017;124(11S):S34-S47. PubMed · PMC · DOI

3. Lott LBD, Khan N, Yacim M, Adivikolanu H, Shea A, Saylor K, et al. A Scoping Review of Pharmacologic and Nonpharmacologic Interventions to Treat Chronic Ocular Pain. Journal of neuro-ophthalmology : the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. 2026;46(3):301-316. PubMed · DOI

4. Dieckmann G, Borsook D, Moulton E. Neuropathic corneal pain and dry eye: a continuum of nociception. The British journal of ophthalmology. 2022;106(8):1039-1043. PubMed · DOI

5. Patel S, Mittal R, Felix ER, Sarantopoulos KD, Levitt RC, Galor A. Differential Effects of Treatment Strategies in Individuals With Chronic Ocular Surface Pain With a Neuropathic Component. Frontiers in pharmacology. 2021;12:788524. PubMed · PMC · DOI

6. Galor A, Batawi H, Felix ER, Margolis TP, Sarantopoulos KD, Martin ER, et al. Incomplete response to artificial tears is associated with features of neuropathic ocular pain. The British journal of ophthalmology. 2016;100(6):745-9. PubMed · DOI

7. Aggarwal S, Colon C, Kheirkhah A, Hamrah P. Efficacy of autologous serum tears for treatment of neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2019;17(3):532-539. PubMed · PMC · DOI

8. Quan NG, Leslie L, Li T. Autologous Serum Eye Drops for Dry Eye: Systematic Review. Optometry and vision science : official publication of the American Academy of Optometry. 2023;100(8):564-571. PubMed · PMC · DOI

9. Morkin MI, Hamrah P. Efficacy of self-retained cryopreserved amniotic membrane for treatment of neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2018;16(1):132-138. PubMed · PMC · DOI

10. Faroog Z, Zaidi ARZ, Tejani S. Therapeutic efficacy of cenegermin in the management of neurotrophic keratitis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Therapeutic advances in ophthalmology. 2026;18:25158414261460347. PubMed · PMC · DOI

11. Rodriguez-Garcia A, Jimenez-Perez JC, Ruiz-Lozano RE, Bustamante-Arias A, Barcelo-Canton RH. Scleral lenses and PROSE: indications, complications, and future challenges. Medical hypothesis, discovery & innovation ophthalmology journal. 2025;14(3):73-106. PubMed · PMC · DOI

12. Walker MK, Bergmanson JP, Miller WL, Marsack JD, Johnson LA. Complications and fitting challenges associated with scleral contact lenses: A review. Contact lens & anterior eye : the journal of the British Contact Lens Association. 2016;39(2):88-96. PubMed · DOI

13. Kim YH, Tan B, Lin MC, Radke CJ. Central Corneal Edema with Scleral-Lens Wear. Current eye research. 2018;43(11):1305-1315. PubMed · DOI

14. Yoon HJ, Kim J, Yoon KC. Treatment Response to Gabapentin in Neuropathic Ocular Pain Associated with Dry Eye. Journal of clinical medicine. 2020;9(11):3765. PubMed · PMC · DOI

15. Ozmen MC, Dieckmann G, Cox SM, Rashad R, Paracha R, Sanayei N, et al. Efficacy and tolerability of nortriptyline in the management of neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2020;18(4):814-820. PubMed · PMC · DOI

16. Dieckmann G, Ozmen MC, Cox SM, Engert RC, Hamrah P. Low-dose naltrexone is effective and well-tolerated for modulating symptoms in patients with neuropathic corneal pain. The ocular surface. 2021;20:33-38. PubMed · PMC · DOI

17. Joubert F, Guerrero-Moreno A, Fakih D, Reboussin E, Gaveriaux-Ruff C, Acosta MC, et al. Topical treatment with a mu opioid receptor agonist alleviates corneal allodynia and corneal nerve sensitization in mice. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. 2020;132:110794. PubMed · DOI

18. Goazigo ARL, Poras H, Ben-Dhaou C, Ouimet T, Baudouin C, Wurm M, et al. Dual enkephalinase inhibitor PL265: a novel topical treatment to alleviate corneal pain and inflammation. Pain. 2019;160(2):307-321. PubMed · DOI

19. Wenk NH, Nannenga NM, Honda NC. Effect of morphine sulphate eye drops on hyperalgesia in the rat cornea. Pain. 2003;105(3):455-465. PubMed · DOI

20. Thomson SM, Oliver JA, Gould DJ, Mendl M, Leece EA. Preliminary investigations into the analgesic effects of topical ocular 1% morphine solution in dogs and cats. Veterinary anaesthesia and analgesia. 2013;40(6):632-40. PubMed · DOI

21. Spertus CB, Gomes FE, Martin-Flores M, Parry SA, Ledbetter EC. Analgesic effect of topical and subconjunctival morphine in dogs after phacoemulsification: A pilot study. Veterinary ophthalmology. 2020;23(4):674-681. PubMed · DOI

22. Nagaoka S, Takai Y, Kiyoi T, Masuoka T. Tramadol Eye Drop Reduces Ocular Nocifensive Behavior Not Primarily Mediated by μ-Opioid Receptor Activation in a Rat Dry Eye Model. Biological & pharmaceutical bulletin. 2026;49(5):794-801. PubMed · DOI

23. Zagon IS, Sassani JW, Allison G, McLaughlin PJ. Conserved expression of the opioid growth factor, [Met5]enkephalin, and the zeta (zeta) opioid receptor in vertebrate cornea. Brain research. 1995;671(1):105-11. PubMed · DOI

24. Zagon IS, Sassani JW, McLaughlin PJ. Reepithelialization of the human cornea is regulated by endogenous opioids. Investigative ophthalmology & visual science. 2000;41(1):73-81. PubMed

25. Zagon IS, Klocek MS, Sassani JW, McLaughlin PJ. Dry eye reversal and corneal sensation restoration with topical naltrexone in diabetes mellitus. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2009;127(11):1468-73. PubMed · PMC · DOI

26. Reyes N, Huang JJ, Choudhury A, Pondelis N, Locatelli EVT, Hollinger R, et al. FL-41 Tint Reduces Activation of Neural Pathways of Photophobia in Patients with Chronic Ocular Pain. American journal of ophthalmology. 2024;259:172-184. PubMed · PMC · DOI

27. Martinez-Calderon J, García-Muñoz C, Rufo-Barbero C, Matias-Soto J, Cano-García FJ. Acceptance and Commitment Therapy for Chronic Pain: An Overview of Systematic Reviews with Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. The journal of pain. 2024;25(3):595-617. PubMed · DOI

28. Hilton L, Hempel S, Ewing BA, Apaydin E, Xenakis L, Newberry S, et al. Mindfulness Meditation for Chronic Pain: Systematic Review and Meta-analysis. Annals of behavioral medicine : a publication of the Society of Behavioral Medicine. 2017;51(2):199-213. PubMed · PMC · DOI

29. Small LR, Galor A, Felix ER, Horn DB, Levitt RC, Sarantopoulos CD. Oral Gabapentinoids and Nerve Blocks for the Treatment of Chronic Ocular Pain. Eye & contact lens. 2020;46(3):174-181. PubMed · DOI

30. Li X, Zheng S, Cao Z, He L, Yang L, Ni J. Factors Associated With Long-Term Risk of Recurrence After Percutaneous Radiofrequency Thermocoagulation of the Gasserian Ganglion for Patients With Trigeminal Neuralgia Involving the Ophthalmic Division: A Retrospective Study. Pain practice : the official journal of World Institute of Pain. 2021;21(1):26-36. PubMed · DOI

31. Omda SE, Tzoumas N, Calonge M, Figueiredo F. International Survey of Current Approaches to the Management of Neuropathic Corneal Pain by Experts. Ophthalmology and therapy. 2025;14(12):3035-3046. PubMed · PMC · DOI

32. Galor A, Abbott K, Henderson B, Pflugfelder S, White D, Gupta P, et al. Chronic Ocular Surface Pain: An Optometrist and Ophthalmologist Survey. Ophthalmology and therapy. 2025;14(11):2801-2818. PubMed · PMC · DOI

33. McNally TW, Figueiredo FC. Corneal Neuropathic Pain: A Patient and Physician Perspective. Ophthalmology and therapy. 2024;13(4):1041-1050. PubMed · PMC · DOI

34. Kim M, Lee Y, Mehra D, Sabater AL, Galor A. Dry eye: why artificial tears are not always the answer. BMJ open ophthalmology. 2021;6(1):e000697. PubMed · PMC · DOI

35. Hoarau G, Best AL, Zina-Meziou S, Benali-Abdallah M, Loukil M, Bouvet M, et al. Effects of Intense Pulsed Light on Presumed Neuropathic Pain Associated with Meibomian Gland Dysfunction: A Before-After Study. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2025;41(1):24-32. PubMed · DOI

36. Cammalleri M, Amato R, Olivieri M, Pezzino S, Bagnoli P, Monte MD, et al. Effects of Topical Gabapentin on Ocular Pain and Tear Secretion. Frontiers in pharmacology. 2021;12:671238. PubMed · PMC · DOI

37. Rusciano D. Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential of Gabapentin with a Focus on Topical Formulations to Treat Ocular Surface Diseases. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 2024;17(5):623. PubMed · PMC · DOI

38. Bonelli F, Demirsoy I, Vitar RML, Fonteyne P, Ferrari G. Topical formulations of Aprepitant are safe and effective in relieving pain and inflammation, and drive neural regeneration. The ocular surface. 2023;30:92-103. PubMed · DOI

39. Li A, Chang X, Pu Q, Guo X, Wang EM, Li G, et al. Ambroxol is Effective for Corneal Pain in Rats. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2026;42(2):109-116. PubMed · DOI

40. Park R, Spritz S, Zeng AY, Erukulla R, Zavala D, Merchant T, et al. Corneal Sensory Receptors and Pharmacological Therapies to Modulate Ocular Pain. International journal of molecular sciences. 2025;26(10):4663. PubMed · PMC · DOI

41. Jung R, Kao E, Guaiquil VH, Djalilian AR, Rosenblatt MI. Current and Developing Therapeutics for Dry Eye Disease: Targeting Ion Channels. Current issues in molecular biology. 2026;48(3):332. PubMed · PMC · DOI

42. Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. PubMed · PMC · DOI

43. Giannaccare G, Versura P, Buzzi M, Primavera L, Pellegrini M, Campos EC. Blood derived eye drops for the treatment of cornea and ocular surface diseases. Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis. 2017;56(4):595-604. PubMed · DOI

44. Bernabei F, Roda M, Buzzi M, Pellegrini M, Giannaccare G, Versura P. Blood-Based Treatments for Severe Dry Eye Disease: The Need of a Consensus. Journal of clinical medicine. 2019;8(9):1478. PubMed · PMC · DOI

45. Aggarwal S, Kheirkhah A, Cavalcanti BM, Cruzat A, Colon C, Brown E, et al. Autologous Serum Tears for Treatment of Photoallodynia in Patients with Corneal Neuropathy: Efficacy and Evaluation with In Vivo Confocal Microscopy. The ocular surface. 2015;13(3):250-62. PubMed · PMC · DOI

46. Wang M, Yennam S, Pflugfelder S. Initial experiences using plasma rich in growth factors to treat keratoneuralgia. Frontiers in medicine. 2022;9:946828. PubMed · PMC · DOI

47. Fischer KR, Opitz A, Böeck M, Geerling G. Stability of serum eye drops after storage of 6 months. Cornea. 2012;31(11):1313-8. PubMed · DOI

48. Blaser F, Barthelmes D, Korner G, Bugajska J, Nolte O, Zweifel SA, et al. Microbial Assessment of Reclosable Single-Day Use Ophtioles Containing Autologous Serum Eye Drops. Bioengineering (Basel, Switzerland). 2026;13(4):417. PubMed · PMC · DOI

49. John T, Tighe S, Sheha H, Hamrah P, Salem ZM, Cheng AMS, et al. Corneal Nerve Regeneration after Self-Retained Cryopreserved Amniotic Membrane in Dry Eye Disease. Journal of ophthalmology. 2017;2017:6404918. PubMed · PMC · DOI

50. Travé-Huarte S, Wolffsohn JS. Sutureless Dehydrated Amniotic Membrane (Omnigen) Application Using a Specialised Bandage Contact Lens (OmniLenz) for the Treatment of Dry Eye Disease: A 6-Month Randomised Control Trial. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2024;60(6):985. PubMed · PMC · DOI

51. Mead OG, Tighe S, Tseng SCG. Amniotic membrane transplantation for managing dry eye and neurotrophic keratitis. Taiwan journal of ophthalmology. 2020;10(1):13-21. PubMed · PMC · DOI

52. Balbuena-Pareja A, Bogen CS, Cox SM, Hamrah P. Effect of recombinant human nerve growth factor treatment on corneal nerve regeneration in patients with neurotrophic keratopathy. Frontiers in neuroscience. 2023;17:1210179. PubMed · PMC · DOI

53. Pham TL, Bazan HEP. Docosanoid signaling modulates corneal nerve regeneration: effect on tear secretion, wound healing, and neuropathic pain. Journal of lipid research. 2021;62:100033. PubMed · PMC · DOI

54. Luna C, Mizerska K, Quirce S, Belmonte C, Gallar J, Acosta MDC, et al. Sodium Channel Blockers Modulate Abnormal Activity of Regenerating Nociceptive Corneal Nerves After Surgical Lesion. Investigative ophthalmology & visual science. 2021;62(1):2. PubMed · PMC · DOI

55. Reddy K, Mian SI. Corneal nerve regeneration: treatments and monitoring approaches. Annals of medicine. 2026;58(1):2684358. PubMed · PMC · DOI

56. Theophanous C, Jacobs DS, Hamrah P. Corneal Neuralgia after LASIK. Optometry and vision science : official publication of the American Academy of Optometry. 2015;92(9):e233-40. PubMed · DOI

57. Mian SZ, Agranat JS, Jacobs DS. Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem (PROSE) Treatment for Complications After LASIK. Eye & contact lens. 2016;42(6):371-373. PubMed · DOI

58. Parminder A, Jacobs DS. Advances in scleral lenses for refractive surgery complications. Current opinion in ophthalmology. 2015;26(4):243-8. PubMed · DOI

59. Fogt JS, Karres M, Barr JT. Changes in Symptoms of Midday Fogging with a Novel Scleral Contact Lens Filling Solution. Optometry and vision science : official publication of the American Academy of Optometry. 2020;97(9):690-696. PubMed · PMC · DOI

60. Jacobs DS, Carrasquillo KG, Cottrell PD, Fernández-Velázquez FJ, Gil-Cazorla R, Jalbert I, et al. CLEAR - Medical use of contact lenses. Contact lens & anterior eye : the journal of the British Contact Lens Association. 2021;44(2):289-329. PubMed · DOI

61. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. Neurology. 2015;14(2):162-73. PubMed · PMC · DOI

62. Moisset X. Neuropathic pain: Evidence based recommendations. Presse medicale (Paris, France : 1983). 2024;53(2):104232. PubMed · DOI

63. Michael R, Jeffers JV, Messenger W, Aref AA. Gabapentin for presumed neuropathic ocular pain. American journal of ophthalmology case reports. 2020;19:100836. PubMed · PMC · DOI

64. Nampiaparampil DE, Nampiaparampil RG, Prasad AG. Topiramate for the treatment of chronic corneal pain. Cornea. 2008;27(1):124-6. PubMed · DOI

65. Shetty R, Deshpande K, Ghosh A, Sethu S. Management of Ocular Neuropathic Pain With Vitamin B12 Supplements: A Case Report. Cornea. 2015;34(10):1324-5. PubMed · DOI

66. Tagawa Y, Aihara Y, Ishida S. When ocular surface treatment fails: exploring neuropathic ocular pain in aqueous-deficient dry eye due to Sjögren’s syndrome treated with mirogabalin: a case study. Immunological medicine. 2025;48(3):261-265. PubMed · DOI

67. Balanaser M, Carley M, Baron R, Finnerup NB, Moore RA, Rowbotham MC, et al. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults: systematic review and meta-analysis. Pain. 2023;164(2):230-251. PubMed · DOI

68. Shokirova H, Inomata T, Saitoh T, Zhu J, Fujio K, Okumura Y, et al. Topical administration of the kappa opioid receptor agonist nalfurafine suppresses corneal neovascularization and inflammation. Scientific reports. 2021;11(1):8647. PubMed · PMC · DOI

69. García-López C, Gómez-Huertas C, Sánchez-González JM, Borroni D, Rodríguez-Calvo-de-Mora M, Romano V, et al. Opioids and Ocular Surface Pathology: A Literature Review of New Treatments Horizons. Journal of clinical medicine. 2022;11(5):1424. PubMed · PMC · DOI

70. Zagon IS, Sassani JW, McLaughlin PJ. Re-epithelialization of the rat cornea is accelerated by blockade of opioid receptors. Brain research. 1998;798(1-2):254-60. PubMed · DOI

71. Immonen JA, Zagon IS, McLaughlin PJ. Selective blockade of the OGF-OGFr pathway by naltrexone accelerates fibroblast proliferation and wound healing. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). 2014;239(10):1300-9. PubMed · DOI

72. Diaz D, Sassani JP, Zagon IS, McLaughlin PJ. Topical naltrexone increases aquaporin 5 production in the lacrimal gland and restores tear production in diabetic rats. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). 2024;249:10175. PubMed · PMC · DOI

73. Diaz D, Sassani JW, Zagon IS, McLaughlin PJ. Reversal of Diabetic Dry Eye by Topical Opioid Receptor Blockade Follows Dual Pathways. Investigative ophthalmology & visual science. 2025;66(3):24. PubMed · PMC · DOI

74. Liang D, Sassani JW, McLaughlin PJ, Zagon IS. Topical Application of Naltrexone to the Ocular Surface of Healthy Volunteers: A Tolerability Study. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2016;32(2):127-32. PubMed · DOI

75. McLaughlin PJ, Sassani JW, Titunick MB, Zagon IS. Efficacy and safety of a novel naltrexone treatment for dry eye in type 1 diabetes. BMC ophthalmology. 2019;19(1):35. PubMed · PMC · DOI

76. Alvarez-Rivera F, Serro AP, Silva D, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. Hydrogels for diabetic eyes: Naltrexone loading, release profiles and cornea penetration. Materials science & engineering. C, Materials for biological applications. 2019;105:110092. PubMed · DOI

77. Diel RJ, Mehra D, Kardon R, Buse DC, Moulton E, Galor A. Photophobia: shared pathophysiology underlying dry eye disease, migraine and traumatic brain injury leading to central neuroplasticity of the trigeminothalamic pathway. The British journal of ophthalmology. 2021;105(6):751-760. PubMed · PMC · DOI

78. Matynia A, Parikh S, Chen B, Kim P, McNeill DS, Nusinowitz S, et al. Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells are the primary but not exclusive circuit for light aversion. Experimental eye research. 2012;105:60-9. PubMed · DOI

79. Matynia A, Parikh S, Deot N, Wong A, Kim P, Nusinowitz S, et al. Light aversion and corneal mechanical sensitivity are altered by intrinscally photosensitive retinal ganglion cells in a mouse model of corneal surface damage. Experimental eye research. 2015;137:57-62. PubMed · DOI

80. Ahadi M, Ebrahimi A, Abbasi A, Matkarimov AK. An Overview of the Therapeutic Applications of Tinted Lenses Spectacles. Korean journal of ophthalmology : KJO. 2025;39(6):550-565. PubMed · PMC · DOI

81. Zhou Y, Wagley S, McClelland CM, Lee MS. Managing Photophobia with the Utilisation of Smart Light Bulbs. Neuro-ophthalmology (Aeolus Press). 2021;45(4):271-272. PubMed · PMC · DOI

82. Sano K, Kawashima M, Takechi S, Mimura M, Tsubota K. Exercise program improved subjective dry eye symptoms for office workers. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2018;12:307-311. PubMed · PMC · DOI

83. Sivanesan E, Levitt RC, Sarantopoulos CD, Patin D, Galor A. Noninvasive Electrical Stimulation for the Treatment of Chronic Ocular Pain and Photophobia. Neuromodulation : journal of the International Neuromodulation Society. 2018;21(8):727-734. PubMed · PMC · DOI

84. Zayan K, Aggarwal S, Felix E, Levitt R, Sarantopoulos K, Galor A. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation for the Long-Term Treatment of Ocular Pain. Neuromodulation : journal of the International Neuromodulation Society. 2020;23(6):871-877. PubMed · PMC · DOI

85. Olcucu O, Leeuw AD, Lamazales LL, Mallone F, Hamrah P. Efficacy of Extranasal Neurostimulation for Patients With Neuropathic Corneal Pain: A Pilot Study. Cornea. 2024;44(10):1266-1272. PubMed · DOI

86. Vu PD, Abdi S. A unique utilization of scrambler therapy for bilateral neuropathic corneal pain: a case report. Pain management. 2025;15(3):119-122. PubMed · PMC · DOI

87. Patel S, Felix ER, Levitt RC, Sarantopoulos CD, Galor A. Dysfunctional Coping Mechanisms Contribute to Dry Eye Symptoms. Journal of clinical medicine. 2019;8(6):901. PubMed · PMC · DOI

88. Capobianco M, Zeppieri M, Nicolosi SG, Faro GD, Salanitro D, Khouyyi M, et al. When eye disease affects the mind: Psychological burden and functioning in autoimmune ophthalmology. World journal of clinical cases. 2026;14(4):117692. PubMed · PMC · DOI

89. Kaštelan SA, Kozina L, Tomić Z, Bakija I, Matejić T, Vidović D. Dry Eye Disease and Psychiatric Disorders: Neuroimmune Mechanisms and Therapeutic Perspectives. International journal of molecular sciences. 2025;26(21):10699. PubMed · PMC · DOI

90. Diel RJ, Kroeger ZA, Levitt RC, Sarantopoulos C, Sered H, Martinez-Barrizonte J, et al. Botulinum Toxin A for the Treatment of Photophobia and Dry Eye. Ophthalmology. 2018;125(1):139-140. PubMed · PMC · DOI

91. Diel RJ, Hwang J, Kroeger ZA, Levitt RC, Sarantopoulos CD, Sered H, et al. Photophobia and sensations of dryness in patients with migraine occur independent of baseline tear volume and improve following botulinum toxin A injections. The British journal of ophthalmology. 2019;103(8):1024-1029. PubMed · PMC · DOI

92. Venkateswaran N, Hwang J, Rong AJ, Levitt AE, Diel RJ, Levitt RC, et al. Periorbital botulinum toxin A improves photophobia and sensations of dryness in patients without migraine: Case series of four patients. American journal of ophthalmology case reports. 2020;19:100809. PubMed · PMC · DOI

93. Reyes N, Huang JJ, Choudhury A, Pondelis N, Locatelli EV, Felix ER, et al. Botulinum toxin A decreases neural activity in pain-related brain regions in individuals with chronic ocular pain and photophobia. Frontiers in neuroscience. 2023;17:1202341. PubMed · PMC · DOI

94. Duerr ER, Chang A, Venkateswaran N, Goldhardt R, Levitt RC, Gregori NZ, et al. Resolution of pain with periocular injections in a patient with a 7-year history of chronic ocular pain. American journal of ophthalmology case reports. 2019;14:35-38. PubMed · PMC · DOI

95. Shanmathi AV, Yu M, Liu C, Lee IXY, Tong L, Liu YC. Electrotherapy in the management of neuropathic corneal pain: narrative review. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). 2026;251:10712. PubMed · PMC · DOI

96. Sarica C, Iorio-Morin C, Aguirre-Padilla DH, Paff M, Villeneuve SA, Vetkas A, et al. Clinical outcomes and complications of peripheral nerve field stimulation in the management of refractory trigeminal pain: a systematic review and meta-analysis. Journal of neurosurgery. 2022;137(5):1387-1395. PubMed · DOI

97. Yue K, Lei X, He R, Jiang Z. Peripheral Nerve Stimulation Is Effective in the Management of Trigeminal Pain: A Systematic Review and meta-analysis. Current pain and headache reports. 2026;30(1):21. PubMed · DOI

98. Gomes NDP, Fabbro EAD, Sorpreso GM, Bornsztein NT, Licciardi RB, Castro GSB, et al. Implantable Gasserian ganglion stimulation for refractory trigeminal neuropathic pain: systematic review of observational clinical evidence. Pain management. 2026;16(6):671-680. PubMed · PMC · DOI

99. Hayek SM, Sweet JA, Miller JP, Sayegh RR. Successful Management of Corneal Neuropathic Pain with Intrathecal Targeted Drug Delivery. Pain medicine (Malden, Mass.). 2016;17(7):1302-7. PubMed · DOI